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人类最普遍的感官障碍之一是听力损失，目前全球大约有4亿人受此困扰。先天性听力损失约有60%是由基因突变引起的，科学家已经发现了100多个与非综合征性听力损失有关的基因。近年来，腺相关病毒（AAV）介导的基因疗法在遗传性耳聋的治疗中显示出潜力。然而，目前技术仍存在诸多挑战，大剂量AAV载体引发的安全性问题令人忧虑，可能导致肝脏毒性，甚至是肝细胞癌。而耳蜗的细胞类型复杂性对基因递送的精确性提出了更高要求，在这种微环境中实现疾病相关基因的精准调控是一个重大挑战。
上海科技大学iHuman研究所的钟桂生课题组在《神经元》（Neuron）期刊上发表研究，提出了一种名为ARBITER的创新技术，即体内转录增强子重构技术。这项技术成功解析并优化了关键耳聋基因的特异性增强子，展现出在遗传性耳聋精准基因治疗上的巨大潜力。我们的耳蜗包含多种细胞类型，其中包括毛细胞（外毛细胞和内毛细胞）、支持细胞和螺旋神经节神经元等，每种细胞都有与听力相关的重要基因。ARBITER系统结合AAV载体与体内增强子高通量筛选，能对耳蜗中不同类型的毛细胞进行定向递送和精准表达，有效突破了以前病毒递送过程中存在的脱靶、高风险、高剂量等难题。
通过ARBITER系统，研究团队鉴定出特异性增强子，如外毛细胞专一的Slc26a5和Myo7a基因的增强子。这些保守非编码序列增强子，像精密控制的“指挥棒”，能够高效地驱动外毛细胞表达重要蛋白，成为修复感音细胞功能的分子“开关”。团队研究表明，当Slc26a5的两个关键CNE（保守非编码元件）缺失时，其编码的prestin蛋白不再表达，导致严重的耳聋。他们在Slc26a5功能障碍的小鼠模型中，测试了加强子在遗传性耳聋基因治疗中的作用。
研究发现，虽然Slc26a5的E1和E2增强子单独不能令耳聋小鼠恢复听力，但通过保守模块的分析和重组，研究设计出一种高效的外毛细胞特异性合成增强子B8。实验结果显示，这种增强子能够近乎100%地实现对外毛细胞的转导，并以自然方式驱动prestin的表达，成功恢复了耳聋小鼠的听力。低剂量和高特异性的特质大大降低了治疗的风险和费用，预计将惠及全球听力损失患者。
同时，该研究也证实了重构增强子在不同动物模型的保守性与种间有效性，尤其是在树鼩模型的应用。ARBITER系统的开发不仅在耳蜗研究上取得了重大突破，也为遗传性耳聋患者带来了治疗的希望，提供给未来更复杂疾病模型的基因治疗方案。接下来，该技术可能用于扩展支持细胞基因治疗，揭示非编码序列与转录因子的调控关系，为人类的发育和疾病研究开辟新路径。
在《神经元》期刊中，据称ARBITER的研究极具突破性。这项研究能在更广泛的疾病治疗领域找到借鉴意义，为其他组织相关的疾病提供高效的解决工具。其设计和应用不仅拓展了耳聋治疗的范围，也为其他细胞类型提供了增强子筛选的可能性。期待在不久的未来，这一系统在耳聋基因治疗的临床应用中得到验证，为听障患者带来新的福音。
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