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近日，强生公司揭示了其BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体疗法的详细临床数据，显示出其在多发性骨髓瘤患者中的卓越表现。此前，我们曾在文章中简要介绍过该疗法的初步研究成果。针对未接受过BCMA和GPRC5D治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到100%；而在抗三种药物耐药的患者中，这一比例也高达86%（≥VGPR：75%），显示出类似于CAR-T疗法的效果。
强生公司于近期公布的细节显示，该三特异性抗体的分子结构为1+1+1的非对称组合，靶点BCMA和GPRC5D端分别采用单链抗体片段（scFv），结合CD3端为片段抗体结合域（Fab），其中GPRC5D端融合在抗体的C末端，与BCMA端位于同一链上，以确保抗体能同时结合BCMA和GPRC5D而不对CD3端造成空间阻碍。相比之下，这种设计能够识别三种多发性骨髓瘤（MM）细胞类型（BCMA-/GPRC5D+, BCMA+/GPRC5D-, BCMA+/GPRC5D+），从而在提升疗效的同时，在一定程度上防止耐药。
该药物一期临床实验的设计如下图所示。低剂量使用阶段采用单次给药，当剂量超过10mg时，采用渐增剂量（SUD）方法给药，以降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险，并探索最佳SUD剂量。后续实验中，在确保安全性和药代动力学的基础上，最终确定SUD为5mg，目标剂量为100mg，给药频率为每四周一次皮下注射（Q4W, SC）。
截至2025年4月15日，共有147位患者参与了试验，其中RP2D剂量组包括36名患者。患者的中位年龄为64岁，已接受过的治疗线数中位数为4线。所有患者曾暴露于三种药物类别，RP2D剂量组中41.7%的患者对四种药物耐药，同时25%的患者曾接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗，11.1%的患者曾接受过CAR-T治疗。
从安全性角度来看，主要的血液毒性包括嗜中性白细胞减少症、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少及白细胞减少。在RP2D组中，30.6%的患者出现3/4级嗜中性白细胞减少症，41.7%出现3/4级淋巴细胞减少。非血液相关的副作用有感染、味觉改变和CRS等。在CRS的管理上，100mg治疗组被划分为预先接受或未接受IL-6R抗体tocilizumab治疗的两组。未接受预处理的患者中69.2%出现CRS反应，皆为1级反应；而在接受预处理的患者中，CRS的发生率略低，且反应程度均为1级。神经毒性方面，RP2D组未发现ICANS。
感染副作用以上呼吸道感染、肺炎以及新冠为主，RP2D组11.1%的患者出现3/4级肺炎。GPRC5D相关的口腔副作用体现在口干、咽喉痛、舌炎和口腔炎，以及食欲下降等。尽管在治疗的初始阶段体重有所下降，但后续体重恢复正常。
药代动力学分析显示，药物的暴露程度呈现剂量依赖性变化，在约12周后达到稳定，抗体的半衰期为17天左右。首次给药后，药物浓度逐渐上升，并在第7天达到平均最高值。
从疗效来看，在BCMA/GPRC5D暴露组中，50-300mg的治疗总体ORR为55%，CR和sCR达到30%，VGPR为50%。于BCMA/GPRC5D naive组，50mg治疗的ORR为66.7%，CR和sCR为38.1%；在RP2D组中，ORR更是高达100%，CR和sCR为70.4%，VGPR以上为96.3%。值得注意的是，在300mg剂量组，CR和sCR均为100%。在BCMA/GPRC5D naive组中，12个月的无进展生存期（PFS）为74.1%，而RP2D剂量组的同期PFS为95%。截至记录日期前，RP2D组中的所有患者除一人外仍在接受治疗。
综上所述，依据临床疗效和安全性，JNJ-5322的推荐临床给药方案为SUD 5mg，目标剂量为100mg。安全性表现优于或相当于现有BCMA或GPRC5D双抗体药物。对于BCMA/GPRC5D naive患者，ORR达到100%，其中CR以上的应答率为70.4%。
本次研究充分表明了强生公司在多特异性抗体开发领域取得的显著进展，为多发性骨髓瘤患者带来了新的希望。
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