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近年来，传统细胞凋亡通路由于癌细胞的抗性问题，在癌症治疗中逐渐失去效力。因此，铁死亡等非凋亡性细胞死亡机制成为了新的研究热点。在这些探索中，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如索拉非尼，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）时，已被证明能够诱导癌细胞的铁死亡。然而，肝癌患者在长期应用索拉非尼后往往会出现耐药现象，促使研究人员进一步思考癌症细胞可能存在某种抑制铁死亡的保护机制。增进对铁死亡的敏感性成为改善患者预后的重要方向。
近期，香港大学黄泽蕾教授团队在这方面取得了重要突破。他们鉴定出肝癌细胞通过甲羟戊酸途径中一关键酶——甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶（MVD），来抵抗铁死亡。研究显示，MVD在肝癌组织中高表达且与较差的患者预后相关。进一步分析表明，MVD可将甲羟戊酸焦磷酸转化为异戊烯焦磷酸（IPP），这又调控了硒代半胱氨酸tRNA（Sec-tRNA）的修饰和辅酶（CoQ10）的产生，从而激活了GSH/GPX4和CoQ10/FSP1两个主要的铁死亡抑制系统，阻止细胞的铁死亡。
为了验证这一发现，研究人员使用MVD抑制剂6-FMEV以及甲羟戊酸途径上游抑制剂阿托伐他汀进行了实验。结果表明，这些抑制剂显著减少了肝癌小鼠的肿瘤负荷。此外，阿托伐他汀与TKIs或PD-1抑制剂联用具有协同抗肿瘤效果，进一步证明了阻断甲羟戊酸途径的临床应用潜力。这些发现不仅与上海交通大学此前关于他汀类药物可增强癌细胞免疫死亡的研究相呼应，并为他汀类药物在肝癌中的进一步应用提供了坚实的科学依据。
总的来说，该研究揭示了肝癌细胞通过甲羟戊酸途径抵抗铁死亡的机制，并强调了MVD在其中的重要作用。这一结果为未来肝癌治疗药物的开发提供了新的思路和理论支持，同时拓宽了他汀类药物在肝癌治疗中的应用前景。
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