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近日，NanoCell Therapeutics团队在医学期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了一项开创性研究，题为“T cell-specific non-viral DNA delivery and in vivo CAR-T generation using targeted lipid nanoparticles”。该研究首次展示了基于靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）的NCtx平台，该平台能够实现非病毒DNA递送，并在体内直接生成CAR-T细胞。NCtx作为一种新式的非病毒基因治疗载体，为癌症疗法，尤其是体内基因编辑免疫疗法，提供了创新性技术路径和重要替代方案。
在创新设计方面，研究团队研发了一种新型的LNP配方，即NCtx。该配方能够高效共递送编码CAR的小型环状DNA（mcDNA）和促进基因组整合的转座酶mRNA，其包封率超过95%。借助CD7纳米抗体和抗CD3 scFv在NCtx表面的偶联，实现了T细胞的特异性递送。实验结果显示，携带CD3/CD7双重靶向的LNP在静息和活化T细胞中的转染效率分别提高了2.3倍和6倍，而对PBMC中其他细胞的影响微乎其微，显示出其高效和高度特异性的特点。
此外，在体外实验中，使用NCtx封装编码CD19特异性CAR的mcDNA和SB100x转座酶mRNA，展现了NCtx的核心优势。具体来说，该平台可成功递送CAR DNA并通过SB转座酶实现其在基因组中的稳定整合和长期表达。生成的CAR-T细胞展现出抗原特异性杀伤效果及诱导细胞因子分泌能力。更为重要的是，这一过程无需依赖T细胞的预激活，依然能够实现有效的转染和表达。
在体内抗肿瘤效能方面，研究表明，在B细胞白血病的小鼠模型中，通过单次静脉注射NCtx即可在小鼠体内成功诱导CAR-T细胞的生成。这些生成的CAR-T细胞不仅在血液、脾脏和骨髓中广泛分布，而且具备着清除肿瘤、延长生存的能力，甚至在低剂量下仍表现出良好的效果，为后续的临床转化提供了强有力的动物实验数据支持。
在通用性以及临床前模型的高级评估中，研究人员在人类CD34造血干细胞移植的NCG小鼠模型上展示了NCtx的强大体内CAR-T细胞生成能力。结果显示，不仅在小鼠外周血中探测到大量CAR-T细胞，在脾脏和骨髓中也观测到了这些细胞的存在。NCtx系统在更具临床相关性的免疫小鼠模型中，依旧表现出优异的性能，生成双靶向（CD19/CD22）CAR-T，保持强效持久的体内抗肿瘤活性。生成的CAR-T细胞数量显著扩增且功能未显衰退，且其表型倾向于中央记忆T细胞，这有利于长期疗效的实现。
这些研究证明了NCtx平台的广泛适用性和临床潜力，并为应用于实体瘤、耐药性B细胞白血病和自身免疫疾病等疾病奠定了基础。开发的NCtx系统作为一种有效的非病毒DNA递送系统，能够在体内和体外生成稳定表达CAR的T细胞。NCtx在体内实验中显示出的强大抗肿瘤效果和持久性，为非病毒体内CAR-T治疗提供了有效的策略，进一步推进了体内免疫细胞工程学的发展。
体内CAR-T疗法代表了细胞治疗学中的新兴方向，具有“注射即治疗”的显著优势。特别是在需要长期管理的疾病中，例如自身免疫病和复发性血液肿瘤，in vivo CAR-T疗法可能突破传统治疗无法覆盖的领域。该研究所提出的NCtxt平台，利用CD3/CD7双靶向脂质纳米颗粒，成功实现了CAR基因的稳定整合和功能性T细胞的体内生成，验证了这种治疗思路的可行性和安全性，为相关领域的治疗提供了技术基础。
然而，体内CAR-T疗法依然面临诸多挑战。首先是在剂量控制中，需平衡治疗效果与安全性，避免过度的免疫激活。此外，递送系统在靶向精度、核酸共载率和表达持续性等方面提出了极高的要求，现有工艺难以稳定量产。最后，确保抗体-LNP偶联、转座系统的安全性达到临床级GMP标准仍是一大技术瓶颈。未来，有必要优化递送系统的设计，并建立更高一致性的生产流程，以推动体内CAR-T疗法从实验室走向广泛的临床应用。
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