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P2受体是一类与细胞外核苷酸相结合的细胞膜受体,通常包括像ATP和ADP这样的分子。这类受体可以进一步分为两大家族,即配体门控离子通道受体P2X和G蛋白偶联受体P2Y。在P2X家族中,又细分为7个亚型,即P2X1至P2X7。尤其值得关注的是,P2X7受体与多种疾病的发生和进展有着密切的关联。
当P2X7受体被激活时,会打开细胞膜上的离子通道,导致钠离子和钙离子流入,钾离子流出,这一过程会激活细胞内多个信号通路,并释放出众多炎症细胞因子。这些作用不仅会损害神经系统,还可能引发疼痛。在神经系统内,P2X7受体的激活主要影响小胶质细胞,促使其释放炎症细胞因子,进而损伤神经系统。同时,P2X7受体的上调还可以激活免疫细胞,促进炎症反应,加剧组织损伤,并增加疼痛程度。
研究表明,P2X7受体在多种肿瘤中表现出过表达现象,并且与肿瘤的进展、转移以及血管生成密切相关。因此,拮抗P2X7受体在防治疼痛、中枢神经系统疾病、免疫相关炎症性疾病等方面具有显著的临床价值,是新药研制中的重要目标。
目前,针对P2X7受体的拮抗剂的临床研究已经取得进展。有两种拮抗剂正处于研究中,一种是由RaQualia和礼来公司合作研发的AK-1780,已经进入临床二期研究,其具体结构尚未公开。另一种是由Evotec和康恩贝共同研发的EVT-401,同样处于临床二期。
此外,RaQualia在其专利CN110382466中定义了一些具代表性的分子结构,而人福则通过将其中的三氟甲基替换为五氟化硫,在其专利CN120574171中进行了创新突破。这一结构上的改进为后续的发展和申请新专利提供了可能。
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