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胃癌是一种全球普遍存在的恶性肿瘤，预后情况通常不容乐观。在胃癌患者中，约有20%的人群存在HER2蛋白的过表达或基因扩增，这与不良的疾病进展密切相关。新的抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的问世，给予了那些经过多种疗法仍无显著成效的HER2阳性晚期胃癌患者新的曙光。早在DESTINY-Gastric01试验中，该药物就显示出对HER2阳性并曾接受过包括曲妥珠单抗治疗的胃癌患者有着显著的治疗效果。日本已于2020年9月批准其用于治疗这类既往治疗失败的HER2阳性晚期胃癌患者。虽然此前已有两项日本的真实世界研究报道了T-DXd的疗效，但由于样本量有限，EN-DEAVOR研究通过更大规模的样本进一步验证了其真实世界中的应用效果。
研究方法
此次EN-DEAVOR研究为多中心回顾性队列研究，涉及日本63个医疗中心，研究对象为2020年9月25日至2021年9月30日期间开始接受T-DXd治疗的HER2阳性不可切除晚期或复发性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。患者必须为年龄20岁及以上、通过病理确诊的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且ISH+）患者。研究的主要终点是评估总生存期（OS）、真实世界无进展生存期（rwPFS）、治疗失败时间（TTF）、客观缓解率（ORR）以及三级或以上不良事件（AE）的发生率。
主要研究结果
在此次研究中，共有312名患者参与，其中大部分为男性，占75.3%，中位年龄为70岁。患者基线数据显示，69.6%的患者为HER2 IHC 3+，27.2%为IHC 2+且ISH+。大多数患者原发病灶位于胃部，占84.6%，另有15.4%位于胃食管结合部。大约61.5%的患者在多于两个脏器出现转移，淋巴结为最常见的转移部位，并有43.3%的患者伴有腹水。92.3%的患者曾接受过曲妥珠单抗治疗，而40.7%则曾接受过纳武利尤单抗治疗，25.0%则经历了至少四种不同疗法。
治疗情况
大部分患者（78.2%）初始接受的T-DXd剂量为5.4-6.4 mg/kg，另有16.0%接受了4.4-5.4 mg/kg的减量剂量。约34.9%的患者接受了少于四周期的治疗，此外有29.8%接受了四至七周期的治疗。经过中位随访时间为8.3个月，T-DXd的治疗效果显著，患者中位生存时间为8.9个月，中位无进展生存期为4.6个月，治疗失败的中位时间为3.9个月。
在有可以测量病灶的患者中，T-DXd显示出42.9%的客观缓解率，疾病控制率达到81.4%。最佳总体反应中，2.2%患者完全缓解，40.7%部分缓解，38.5%疾病稳定，13.7%疾病进展。基线肿瘤直径的中位数为45.5毫米，其最佳百分比变化中位数为-24.7%。
安全性特征
在治疗过程中，48.4%的患者出现了三级或以上不良事件，其中超过一半患者需要调整T-DXd剂量，37.8%为三级，8.0%为四级，2.6%为五级不良事件，其中包括一些严重的肺部疾病。
亚组分析
某些特征如ECOG PS≥2、HER2 IHC 2+且ISH+等患者的总体生存率显著较短。然而，对于具有腹水或符合DESTINY-Gastric01标准的患者，其生存时间较长。HER2为IHC 3+的患者有着更高的缓解率。对于在治疗期间因不良事件调整剂量或经历三级及以上不良事件的患者，显示出更好的生存期和无进展生存期。
结论
EN-DEAVOR研究的结果表明，T-DXd在HER2阳性晚期胃癌患者中的应用，特别是在日本的实际临床环境中，提供了三线及以上治疗的显著生存优势，且显示出较高的客观缓解率，安全性也在可控范围内，未出现新的安全问题。这一研究为T-DXd在更广泛患者群体中的应用提供了重要依据。
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