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破解癌细胞免疫逃避的双重机制

新药情报编辑 | 2024-06-20 |

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癌细胞的特征之一是其基因组的不稳定性,这主要是由于它们在快速分裂和增殖过程中,DNA复制的高压力导致基因组更易发生突变和损伤。这种不稳定性为抗癌策略提供了机会,因为当受损的DNA片段从细胞核泄露到细胞质时,会激活细胞内的先天免疫反应,引发免疫细胞的趋化因子释放,吸引免疫细胞至肿瘤区域,进而在癌细胞失控前消灭它们。

然而,癌细胞也发展出了逃避免疫系统的策略,例如通过在细胞表面大量表达免疫检查点分子PD-L1来误导免疫细胞。尽管科学家已经开发出免疫检查点抑制剂来对抗这种逃避机制,但这些抑制剂在一些癌症患者中并未引起有效的免疫反应,表明癌细胞可能仍然隐藏在免疫系统的监视之外。

最新的研究进展显示,科学家们在《细胞》杂志上发表的一项研究中发现了一种名为SMARCAL1的特殊蛋白,它在癌细胞中扮演着双重角色,既参与抑制先天免疫信号的产生,也参与PD-L1介导的免疫检查点反应。这意味着,针对SMARCAL1的抑制剂可能对肿瘤产生双重打击,提高免疫检查点抑制剂的效力。

SMARCAL1是一种SNF2家族的DNA转位酶,它通过两种不同的机制发挥作用:一方面,它在DNA复制过程中维持基因组的稳定性,减少细胞内部的DNA损伤,帮助癌细胞避免触发先天免疫传感器;另一方面,它作为转录调节因子,促进癌细胞产生更多的PD-L1。当研究人员在黑色素瘤细胞中抑制SMARCAL1的表达或功能时,发现这不仅激活了cGAS-STING通路介导的先天免疫反应,还减少了免疫检查点蛋白的表达,使癌细胞在免疫系统面前无处藏身。此外,缺乏SMARCAL1的肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性显著提高,有效抑制了肿瘤的生长。

研究团队还发现,在癌症患者的样本数据库中,SMARCAL1在多数肿瘤中呈现过表达现象,并且其表达水平与PD-L1的表达水平呈正相关。在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中,有免疫应答的患者SMARCAL1的表达量相对较低。这些发现表明,抑制SMARCAL1可能有助于提高肿瘤免疫疗法的效果。研究者认为SMARCAL1是癌症免疫治疗的一个有前景的靶点。


免责声明:新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展,本文旨在提供信息交流,不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议,请咨询正规医疗机构。

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