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2025年3月3日，信达生物制药公司宣布，其由全球首创的PD-1/IL-2α偏向双特异性抗体融合蛋白IBI363，与帕博利珠单抗（Keytruda®）进行对比的关键注册研究已完成首例受试者的给药。该研究针对那些未经过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性黏膜型及肢端型黑色素瘤患者。这项研究（NCT06797297）是一项随机、多中心的临床试验，旨在评估IBI363相较于帕博利珠单抗在有效性和安全性方面的表现，主要终点是按照RECIST v1.1标准，由独立影像学评审委员会（IRRC）评价的无进展生存期（PFS）。
在安全性评估中，截至目前，已有数百例晚期实体瘤患者接受了IBI363单药或联合治疗，显示出整体安全性可控。常见的治疗相关不良反应包括关节痛、贫血、甲状腺功能异常以及皮疹，这些均为PD-1/PD-L1和IL-2治疗常见的不良事件，能够通过临床常规治疗进行控制。
信达生物在《nature cancer》期刊中发表了一项重要理论，指出在肿瘤细胞内有一类肿瘤特异性T细胞（TSTs）表达CD8、PD1和CD25，通过α偏向的IL-2突变体能够更有效地激活这些特异性T细胞。TSTs高表达CD25，因此对α偏向的IL-2信号有更好的接收能力。同时，在外周，"not-α"IL-2可以显著扩增外周T细胞，而α偏向的IL-2突变体则更倾向于扩增外周Treg细胞，从而降低IL-2带来的毒性。这使得α偏向的IL-2展现出更优的抗肿瘤活性和更高的安全性。
从现有临床数据来看，IBI363（PD-1/IL-2α偏向）不仅展现出优异的安全性和有效性，并可能在药物研发领域掀起新一轮变革。专利WO2023045977A1展示了几种结构改造类型，如以2149为代表通过弱化IL-2Rβγ的结合并不改造IL-2Rα，而以2214为代表则同时对IL-2Rα和IL-2Rβγ进行弱化改造。
IBI363项目负责人何开杰博士解释道，2214的药效较2149略弱，这主要是因为2149在PD1和CD25的双重作用下表现出更强的活性。同时，信达在药物成药性上也进行了多方面的探索，其中包括对73-83AA所处loop结构的优化，提高了IBI363的稳定性、表达量和纯度。
与信达的创新相比，罗氏也曾开发α偏向的IL-2融合蛋白用于自身免疫疾病的治疗，但信达是首家将其用于肿瘤治疗的公司，开创了新的应用方向。信达生物研发团队依靠实验数据作为指导，在候选药物的筛选过程中经历了多次思索，最终依赖坚实的数据做出选择。
综上所述，IBI363（PD-1/IL-2α偏向）若继续保持其卓越的临床表现，有望在未来获得上市批准，并超越帕博利珠单抗，成为新一代药物的先驱。IbI363临床数据的展示进一步巩固了其在精准治疗领域的潜力。
在3mg/kg剂量组中，共15例受试者接受了至少一次基线后的肿瘤评估，结果显示其客观缓解率（ORR）达到46.7%，疾病控制率（DCR）为80.0%。在37例接受≥0.3mg/kg IBI363的肺鳞癌患者中，13例患者获得部分缓解（PR），ORR达到35.1%，DCR为75.7%。截至当前，肺鳞癌的中位随访时间为5.7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。
在37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者中，11例患者获得客观缓解，其中包含1例完全缓解（CR）和10例部分缓解（PR），ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。
安全性分析显示，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为关节痛、贫血和甲状腺功能异常，三及以上级TRAE的发生率为23.9%。该剂量组中，13.2%的患者出现三及以上级的TRAE，整体安全性与总体人群相似，未发现新的安全风险。
信达生物的创新药物研发团队在IBI363项目中展示了令人瞩目的潜力，我们期待该药物在未来继续取得突破，助力更多患者。
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