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肌萎缩侧索硬化症（ALS），常被称为渐冻症，是一种致命的神经退行性疾病，主要特征是运动神经元的进行性退化。该疾病的病理核心是TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常聚集。在全球范围内，97%的ALS病例展现了这种TDP-43的病理特征。TDP-43在细胞质中的沉积会通过获得性毒性和核功能的丧失导致神经元的死亡，因此，靶向TDP-43聚集体成为了一种可行的治疗策略。
早期的研究尝试通过反义寡核苷酸（ASO）靶向ATXN2蛋白，因其对TDP-43在应激颗粒中的病理性聚集起重要影响。渤健和Ionis联合开发了BIIB105，这是一种设计用于穿透血脑屏障的ASO药物。通过鞘内注射，BIIB105直接作用于中枢神经系统，动物实验表明其可延长ALS小鼠模型的生存期。然而，2024年5月，渤健和Ionis宣布终止BIIB105的临床开发，因I/II期ALSpire研究未能取得预期结果。研究发现，ASO药物在中枢神经系统的递送效率有限，导致关键靶点——运动皮层V层及脊髓前角细胞药物浓度不达预期。
近期，宾大的研究团队通过腺相关病毒（AAV）介导的RNA干扰（RNAi）技术，展示了一种新方法，可有效降低中枢神经系统的ATXN2表达，为ALS的治疗提供了新的途径。这项研究的成果发表在了《Nature Communications》上。研究团队采用肽修饰的AAV9变体（PM-AAV9）进行中枢神经系统的靶向递送。单次注射这种载体，能够在小鼠的额叶皮层、脑干和全脊髓持续抑制ATXN2表达，而且使用的剂量比传统AAV9降低了40倍。
在TDP-43过表达的小鼠模型中，miAtxn2治疗显著延长了小鼠的中位和平均生存期，改善了运动功能，并降低了腰椎前角运动神经元的ATXN2蛋白水平，逆转了TDP-43相关病理变化。在人类神经元实验中，PM-AAV9载体以极低的剂量实现了高效转导，同时显著降低了ATXN2 mRNA的表达。
相比于需要重复操作的ASO治疗，新方法通过单次给药就能长期见效，减少了对中枢神经系统的侵入。该载体在生产成本和潜在毒性风险上都表现出优势，并突破了血脑屏障限制，为ALS的治疗带来了新希望。
这项研究不仅加深了我们对ALS病理机制的认知，还通过结合创新的递送系统与RNAi技术，为攻克这一致命疾病提供了全新的治疗方案。随着载体工程技术的发展及生物标志物研究的深入，AAV介导的ATXN2靶向疗法有望成为治疗ALS的有效手段。
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