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基于mRNA的治疗方法已经彻底革新了从遗传性疾病到传染病以及恶性肿瘤等多种疾病的治疗途径。近年来，脂质纳米颗粒（LNP）的应用凭借在新冠mRNA疫苗中的成功而获得认可，是目前为止唯一获得临床批准的mRNA递送载体，也在蛋白替代疗法和基因编辑中展现出显著的潜力。然而，含有脂质配方的RNA疫苗在临床使用中可能引起剂量限制性全身炎症反应，导致痛感、肿胀和发热等副作用。与需要少量抗原即可引发强烈免疫反应的预防性mRNA疫苗不同，治疗性mRNA则需要提高多达1000倍的蛋白质水平才能达到有效的治疗范围。这种更高的要求可能导致免疫反应增强，并且可能通过激活体内RNA传感器而降低mRNA的转染效率。此外，LNP的固有反应原性可能加速多种炎症相关慢性疾病的发展，为利用mRNA治疗慢性病带来更多挑战。要充分发掘mRNA作为药物的潜力，关键在于提高其传递效率并将反应原性降至最低。
2025年7月14日，北京大学药学院的苗蕾研究员、中国科学院化学所的吕雪光研究员、南方科技大学的王泽峰教授以及北京大学人民医院的丁晶副主任医师，在《Nature Communications》期刊上发表了一篇题为《Boosting RNA nanotherapeutics with V-ATPase activating non-inflammatory lipid nanoparticles to treat chronic lung injury》的研究论文。该论文介绍了一种可通过雾化吸入的非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP），通过激活V-ATP酶，提升RNA纳米药物在治疗慢性肺损伤中的效果。
脂质纳米颗粒（LNP）是mRNA传递的一个极具前景的平台。然而，由于其潜在的反应原性和传递效果不足，其在炎症性肺病中的应用受到限制。在最新的研究中，研究团队通过将从天然产物库中筛选出的熊果酸（Ursolic Acid）融入一种可生物降解的阳离子磷酰胺衍生脂质纳米颗粒中，成功研发出一种非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP）。与传统含有可电离脂质ALC-0315的LNP相比，NIF-LNP在肺部表现出40倍的蛋白表达增益，且未出现显著的反应原性。进一步的全基因CRISPR筛选结果表明，熊果酸能够激活V-ATP酶复合物，一方面促进内体酸化，提升可电离脂质与内体膜的融合效率，加快mRNA在细胞质中的释放；另一方面维持内体的稳定性，避免内体膜出现大面积破裂，并通过召集ESCRT蛋白修复内体损伤。此外，该研究发现在使用NIF-LNP传递细胞内昼夜节律调节基因NR1D1的mRNA时，在支气管肺发育不良和特发性肺纤维化中表现出了显著的治疗效果。
为了提高其临床实用性，研究团队开发了一种具有优良雾化效果和冻干稳定性的制剂，其稳定性保持超过90天。经过雾化吸入后，该制剂在临床前的小鼠、幼鼠和比格犬模型中显示了高效的mRNA转染效果。总体而言，这项研究开发的激活V-ATP酶的可雾化吸入的非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP），为一系列慢性炎症性肺病的治疗提供了一种潜在的策略。
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