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CLDN18.2 是一种紧密连接蛋白,通常表达在非恶性胃上皮细胞中,并在恶性转化成肿瘤细胞的过程中暴露,是胃癌和胃食管结合部腺癌的一个潜在治疗靶点。恒瑞医药开发的 SHR-A1904 是一种抗体-药物偶联物(ADC),由抗 CLDN18.2 单克隆抗体、拓扑异构酶 I(TOP1)抑制剂有效载荷和可裂解的肽键连接子组成。
2025 年 7 月 16 日,由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队领衔的研究在国际著名医学期刊 Nature Medicine 发表了名为《The antibody–drug conjugate SHR-A1904 for targeting CLDN18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a phase 1 trial》的临床研究论文。这篇论文聚焦于 ADC 药物 SHR-A1904 治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的 1 期临床试验结果,展示了明显的安全性和激励人心的抗肿瘤效果,值得进行进一步深入研究。
在这项首次在人类中的 1 期临床试验中,研究团队评估了 SHR-A1904 在 95 例已接受治疗的 CLDN18.2 阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的效果。在剂量递增阶段(0.6–8.0 mg/kg),4.8 mg/kg 剂量组有两名患者出现剂量限制性毒性,包括 3 级发热性中性粒细胞减少症和 3 级血胆红素升高;在 6.0 mg/kg 剂量组有一名患者出现 3 级胃黏膜损伤。此次试验未达到最大耐受剂量,并选定 6.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg 两剂量进行药代动力学和疗效扩展研究。所有 95 例患者都出现了治疗相关的不良事件,最常见的不良事件包括贫血(72例,75.8%)、恶心(64例,67.4%)、低白蛋白血症(61例,64.2%)和白细胞计数下降(56例,58.9%)。此外,59 例患者(62.1%)出现与药物相关的 3 级或更高不良事件,且没有观察到治疗相关死亡。
在可评估疗效的患者中,6.0 mg/kg 剂量组的确认客观缓解率为 24.2%,而 8.0 mg/kg 剂量组则为 25.0%。6.0 mg/kg 剂量组的中位无进展生存期为 5.6 个月,8.0 mg/kg 剂量组则为 5.8 个月。这些数据表明,SHR-A1904 在治疗 CLDN18.2 阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中表现出可控的安全性和令人振奋的抗肿瘤活性,值得进一步探索。
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