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自从COVID-19疫苗的成功应用以来，mRNA疗法的应用范围正在迅速拓展至更广泛的疾病。然而，当前的治疗方案通常需要通过注射给药，这不仅需要由专业医护人员进行操作，还为慢性疾病患者的反复给药增添了极大的不便。口服给药作为一种无创、患者可自行操作的理想方式，可以大大提高患者的依从性。然而，面对的胃肠道屏障问题（如胃酸和胃蛋白酶的降解作用，以及肠道内核酸酶和黏液的阻碍等），一直都是制约其发展的主要挑战。
7月16日，哈佛医学院的研究团队在《Science Translational Medicine》杂志上发表了一项突破性研究，开发出一种名为RNACap的工程化胶囊系统，首次成功实现了液态mRNA纳米药物的高效口服递送。这个创新的胶囊系统能够保护mRNA分子免受胃酸的侵蚀，并在肠道的中性pH条件下迅速溶解，将内含物通过压力释放机制在肠道中精准释放。通过纳米药物的介导作用，mRNA能够成功渗透入肠道细胞中。
在大鼠和猪的实验模型中，RNACap在胃中保持完整，并在肠道中释放。值得注意的是，在这些模型中，含有IL-10 mRNA的RNACap显著降低了促炎细胞因子的水平，从而有效缓解了结肠炎的症状。此发现为液态mRNA的口服疗法提供了一个潜力巨大的平台，有望应用于治疗肠道疾病以及其他可能的病症。
研究团队首先设计并组装了这个名为RNACap的胶囊装置。其特殊的pH敏感涂层，使其能在胃酸环境下保持完整，而在肠道中迅速溶解。胶囊在进入肠道后，帽部溶解释放压力，引导内膜快速脱落。之后，胶囊在肠道蠕动的作用下被挤压，进一步促进内容物的完全释放。
为了提高递送效果，团队对mRNA纳米药物进行了精细优化。优化后的mRNA NP显示出强大的黏液穿透能力，并可通过巨胞饮作用被肠细胞高效摄入，实现内体逃逸。在体内实验中，大鼠接受Cy5-mRNA RNACap后，结果显示胶囊可以完整通过胃部，并在小肠中于2小时后开始溶解，在4到6小时内完全释放，荧光信号仅集中在肠道，其他器官未检测到任何信号泄漏。进一步的实验也证实，EGFP和IL-10等mRNA在大鼠小肠和结肠中均能得到高效表达。
有效性测试中，利用DSS诱导的大鼠结肠炎模型，IL-10 mRNA RNACaps（25μg/次，3次）显著降低疾病活动指数(DAI)，并延长结肠长度，降低促炎因子水平，其效果与标准治疗药物相当。同时安全性评估表明，肝肾功能指标正常，组织切片未发现明显的损伤和炎症反应。
在一项更贴近人类胃肠道结构的猪模型中，给药FLuc-mRNA RNACaps（300 μg/猪）后，发现胶囊在猪胃中保持完整，并在8.5小时内实现肠道mRNA的高效表达。与此同时，给药IL-10 mRNA RNACap（300μg/猪）后，显著提升了猪肠道及血清中的IL-10水平，且在主要器官中未观察到损伤。
综合而言，这项研究首次实现了液态mRNA的高效口服递送，突破了传统的胃肠道屏障，显示出了在急慢性结肠炎模型中显著的治疗效果和安全性。RNACap的问世，为mRNA药物非注射给药提供了一条新的途径，也为未来肠道疾病乃至系统性疾病的治疗模式带来了变革的希望。
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