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长期以来，人们在癌症治疗中广泛采用了以T细胞为基础的免疫疗法，如T细胞接合器、CAR-T疗法及免疫检查点抑制剂等。然而，这些基于T细胞的技术在治疗“冷肿瘤”时常常表现不佳。这类肿瘤因T细胞浸润不足，使得激活适应性免疫系统的努力变得困难。近日，由Lady Davis医学研究所、麦吉尔大学、玛格丽特公主癌症中心及麻省理工学院组成的研究团队发现，通过重新训练中性粒细胞可以使其有效攻击冷肿瘤。他们的研究成果已在《Science Advances》上发表。
中性粒细胞作为先天免疫系统中存活时间最短的免疫细胞（通常存活仅数小时至几天），在体内长期保持功能存在困难。这种短暂寿命使得中性粒细胞难以如T细胞般提供持久的抗癌效应。此外，中性粒细胞在体外培养时容易激活或凋亡，导致其数量和质量难以稳定维持。相较之下，T细胞（如CAR-T疗法）和NK细胞的体外培养技术相对成熟。值得注意的是，中性粒细胞具有释放活性氧（ROS）、炎性细胞因子和诱捕网的能力，虽然这些机制有助于消灭病原体或肿瘤细胞，但也可能损伤正常组织，引发过度炎症反应，甚至促进肿瘤微环境的慢性炎症，加速肿瘤发展。此外，中性粒细胞存在不同亚型，其抗肿瘤功能受制于肿瘤微环境的动态调控，如何精准调控特定亚型成为一大挑战。
为解决这些挑战，研究人员通过系统性地给予TLR3、TLR4或TLR9激动剂（如polyIC、CRX527、CpG-B），直接激活中性粒细胞中的NF-κB信号通路。这一通路上调了抗肿瘤基因的表达，并通过抑制凋亡相关蛋白，延长中性粒细胞的寿命。同时，这些激动剂在激活中性粒细胞时，能够避免其他免疫细胞如巨噬细胞的过度激活，减少全身性炎症的风险。此外，线粒体复合物I抑制剂如苯乙双胍，通过提高中性粒细胞的氧化应激能力，间接抑制肿瘤细胞的能量代谢。
研究团队在多种乳腺癌小鼠模型上测试了这种联合治疗策略，结果显示其显著抑制了肿瘤生长和转移，即便在免疫缺陷小鼠中也同样有效。这一策略为冷肿瘤，如三阴性乳腺癌，提供了新的治疗思路，突破了传统免疫疗法过于依赖T细胞的局限。人们期待未来会有更多基于这一方向的研究成果涌现。
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