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2025年7月22日，法国Abivax公司宣布，其miRNA药物Obefazimod（ABX464）在治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的两项III期试验中成功实现了主要临床终点。这一重磅消息发布后，公司股价当天暴涨466%，市值从6.3亿欧元飞跃至35.8亿美元。这不仅是miRNA机制首次在自身免疫疾病中完成三期临床验证，也是小分子调控miRNA表达路径走向商业化的重要步骤。然而，业界真正应关注的并非只是UC的疗效数据及其对JAK或S1P药物市场的潜在影响，而是更为深刻的问题：Obefazimod是否具备在更多自身免疫疾病中发挥作用的潜力？Obefazimod调控的miR-124被视为多种炎症性疾病中的“免疫稳态开关”。若其机制能在类风湿关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、银屑病（PsO）等适应症上扩展得到验证，Obefazimod的价值将不仅限于一种单品药物，其或许会成为“平台型免疫调节路径”的开端。
Obefazimod的基础作用机制是通过诱导miR-124这种抗炎性miRNA的表达。miR-124能够负向调控炎症网络中的多个关键通路，包括NF-κB、STAT3、IL-6和IL-17/23轴等，其调控还涉及免疫细胞的极化状态，如M1/M2巨噬细胞和Th1/Th17/Treg的平衡。在多种自身免疫疾病模型中，miR-124的表达水平显著降低，而恢复其水平有助于重新建立免疫稳态。例如，在类风湿关节炎中，miR-124抑制STAT3从而减少炎症因子的释放；在克罗恩病中，低水平的miR-124与肠道Th17细胞的活化密切相关；在银屑病中，miR-124能够抑制角质形成细胞过度增殖；而在系统性红斑狼疮中，miR-124则对T细胞的活化及自反应性表达进行调控。这一系列研究表明，miR-124并不是某个特定疾病的单一靶点，而是一个能够调控多个自身免疫途径的系统性关键节点。由此可见，Obefazimod在机制上具备拓展至其他适应症的潜力。
miRNA疗法的历史并不辉煌，早期项目多依赖反义寡核苷酸或miRNA模仿物，但其遇到的技术瓶颈如递送效率低、组织选择性差以及狭小的毒性窗口，至今未能解决，导致尚无获批的产品。而Obefazimod的创新之处在于，其是首款通过口服小分子间接诱导miRNA表达的药物，也就是说，它绕过了传统RNA疗法面临的“药代学障碍”，通过小分子来实现miRNA的调控，开启了从RNA药物向小分子药物转变的新路径创新。然而，挑战接踵而至：这种调控机制能否被复制仍是一个关键问题。根据目前的公开资料，Obefazimod通过与帽结合复合体（CBC）结合，改变特定长链非编码RNA（lncRNA）的剪接，从而诱导miR-124的表达。这一过程能否通过可设计的方法扩展至其他miRNA目前尚不明确，而Abivax也暂未显示出类似的药物管线或平台。
在商业层面，当前的JAK抑制剂（如托法替布和乌帕替尼）仍然是口服UC治疗的主流选择，其在诱导期的临床缓解率普遍为26%到33%之间，而Obefazimod在III期试验中分别达到了23.8%（25mg）和21.7%（50mg），初步来看略逊一筹。但Obefazimod并不在于“超越JAK”，相反，它被视为针对JAK治疗失败或不耐受患者的替代方案。为了确保其长期市场潜力，44周维持治疗的数据至关重要，若长期缓解率保持良好，且安全性优于JAK类药物（尤其是感染及肿瘤发生率），则其有望成为一线口服治疗方案的备选。在定价方面，Obefazimod将面临医保谈判的挑战：若定价过高，可能难与JAK/S1P拉开经济优势；若定价过低，则会延长商业回报周期，影响对miRNA机制的投资信心。因此，Obefazimod即使在临床上表现良好，其商业化能否兑现仍取决于医保谈判能力、适应症扩展速度以及真实世界的安全性等多重因素。
最后，Obefazimod的成功在于miRNA药物研发首次实现了系统性验证。然而，其真正价值不仅在于成为一个治疗UC的药物，更在于开创了一种平台化的调控思路，通过小分子精确调节miRNA网络以重构免疫系统，而非简单地阻断信号通路。这是药物开发从“通路阻断”向“稳态调节”的方向性探索。然而，能否在其他适应症上实现复制和扩展仍需进行一场比完成III期试验更为艰难的“机制产业化验证”。如果这项工作得以成功，Obefazimod将不仅是一个单一的产品，更将成为miRNA药物迈向产业化的起点，甚至可能开启一个崭新的“后靶点时代”。
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