点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中特殊的KRAS基因突变是最常见的致癌因素之一。然而，这类KRAS突变肿瘤的差异性极高，其临床表现及治疗效果通常受到其他伴随基因变异显著影响。在肺腺癌（LUAD）中，KEAP1突变是第三大常见的肿瘤抑制基因变异，常与KRAS突变共同存在。同时，STK11/LKB1的缺失在KRAS突变肿瘤中也较常见。三者的共突变形成了一种高度侵袭性的分子亚型，这类患者生存期显著缩短，对免疫检查点抑制剂（ICB）和标准化疗的反应率极低，成为肺癌治疗领域的重大挑战。
KEAP1-NRF2通路是细胞抗氧化应激反应的关键调控轴，KEAP1突变会导致NRF2持续激活，打破细胞氧化还原平衡，促进肿瘤存活并导致化疗耐药。另一方面，STK11/LKB1作为肿瘤抑制基因，其缺失导致细胞周期失控、代谢重编程和免疫微环境抑制，并与KEAP1/NRF2通路协同作用，恶化肿瘤的恶性表型。
DNA损伤应答（DDR）是负责抵御内外源性DNA损伤的复杂修复网络。共济失调毛细血管扩张症突变蛋白（ATM）及ATM与Rad3相关蛋白（ATR）是DDR网络中的两个关键成分，负责应对不同类型的DNA损伤。患有DDR通路缺陷的肿瘤对DNA损伤更为敏感，因此针对DDR蛋白的抑制成为癌症治疗的重要策略。近年来，DDR通路抑制剂特别是ATR抑制剂（ATRi）显示出治疗癌症的潜力，然而其在KLK亚型肿瘤中的疗效尚未得到系统验证。
在近期发表于《Cancer Cell》的一项研究中，美国得克萨斯大学安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现，在KRAS突变的NSCLC中，KEAP1与STK11/LKB1基因改变使其对ATRi的敏感性显著增强。研究表明，将ATRi与吉西他滨（gemcitabine）化疗或ICB联合使用时，能够显著增强抗肿瘤活性，并缓解由这些基因变异引起的ICB耐药问题。目前，ATRi ceralasertib与PD-L1抑制剂durvalumab的联合疗法正在进行III期临床试验。
研究进一步确认，LKB1和KEAP1的缺失可作为预测性生物标志，用于识别对ATRi单药治疗或联合疗法有良好响应的患者群体。这项研究通过对20种人类NSCLC细胞系的ATRi敏感性筛选发现，携带这些基因突变的细胞对ATRi高度敏感，且IC50值明显低于野生型细胞。这种结果表明，LKB1和KEAP1的缺失在增加对ATRi敏感性方面发挥了重要作用。
研究人员通过进一步的实验，在KRAS突变小鼠模型中成功证实了同样的结论。这为今后开发新的治疗方案提供了科学依据，尤其是针对免疫治疗耐药的KRAS突变型肺癌患者提供了新的可能。ATRi的应用有可能显著改善这些患者的临床预后，让患者获得更长的生存期。
总结而言，这项研究揭示，KRAS突变NSCLC中STK11/LKB1和KEAP1共突变，通过DNA损伤修复缺陷与ATR-CHK1通路代偿激活，形成对ATRi的合成致死敏感性。临床前模型证实，ATRi联合化疗或ICB可显著抑制肿瘤生长。这一研究为免疫治疗耐药的KRAS突变型肺癌提供了新的破局之策。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
