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在全身造血干细胞或祖细胞移植（HCT）中，移植的异体髓系细胞经过迁移后可能对大脑遗传缺陷提供修复，例如溶酶体贮积症，这一治疗方法被视为富有前景的突破。然而，进行同种异体造血干细胞移植前，患者需要接受骨髓消融处理，通过高强度化疗或全身放射治疗清除自身骨髓。这是为了避免移植细胞被排斥并腾出空间。然而，此过程可能带来严重的、甚至危及生命的副作用，进而限制其广泛应用。同时，即便是在免疫豁免器官如大脑中，移植的髓系细胞也可能遭遇排斥反应。
2025年8月6日，斯坦福大学医学院的研究团队在《Nature》期刊上发表了一项重要研究成果，题为《通过异体脑小胶质细胞替换进行治疗性基因修复》，展示了一种不需骨髓消融预处理的脑内限制性小胶质细胞高效替换疗法。该疗法在一种溶酶体贮积症小鼠模型中表现出显著效果，显著延长了小鼠的寿命并恢复了其运动协调能力。这一突破避免了传统骨髓移植的风险，显现出发展“现货型”神经系统疾病疗法的新希望。
研究指出，与以往观点不同，造血干细胞并非大脑麸木细胞环境再生的必需条件。研究发现在颅内注射后，Sca1+定型祖细胞能够有效替代脑内小胶质细胞，彻底免去了全身骨髓消融的需求，从而开发了一种针对大脑的限制性预处理，消除了例如移植物抗宿主病（GvHD）等并发症。
在治疗潜力评估过程中，研究团队用Sandhoff病小鼠模型开展了验证实验，这是一种由己糖胺酶B缺乏引起的溶酶体贮积症。结果显示，Sca1+定型祖细胞在大脑中定植并发育为小胶质细胞，未迁移至身体其他部位且未受到免疫系统攻击。移植8个月后，超过85%大脑小胶质细胞被成功替换。未经治疗的Sandhoff病小鼠最长存活155天，而接受含大脑特异性小胶质细胞替换疗法的小鼠中，有5只存活至250天，直至实验终止。
为了验证这一方法在转化应用上的可能性，研究人员通过研究发现，使用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的髓系祖细胞可以获得类似的植入效果，证明了这种方法在不同物种间的保守性。
总体而言，这项研究突破了传统造血干细胞/祖细胞移植的局限，为开发用于大脑疾病治疗的异体小胶质细胞疗法铺平了道路。《Nature》期刊同一期还公布了来自弗莱堡大学的相关研究，揭示了小胶质细胞与神经元之间的关键交流路径及其对脑稳态的影响。
该研究发现，在正常条件下，小胶质细胞通过递送溶酶体酶β-己糖胺酶（Hex）至神经元，降解神经节苷脂GM2，从而维持神经元的结构和功能。Hexb缺失可导致Sandhoff病患者GM2代谢异常积累，并引发神经退行性病变。研究展示了一种替代性疗法，通过用外周来源的小胶质细胞样细胞（MLC）替换病变小胶质细胞，打破退行性循环，恢复中枢神经功能。此发现为Sandhoff病等神经退行性疾病提供了潜在新疗法。
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