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在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR基因的激活突变被认为是显著的致癌驱动因素之一，特别是在亚洲肺腺癌患者中，其突变发生率高达40%到60%。自EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）问世以来，NSCLC的靶向治疗已进入一个新时代。EGFR-TKI的演变经历了从第一代、第二代的可逆或不可逆抑制剂，到能够克服T790M耐药突变的第三代产品，为EGFR突变阳性NSCLC患者明显改善了临床治疗效果。然而，尽管第三代EGFR-TKI取得了显著效果，耐药问题仍然不可避免，成为临床药物应用中的一大难题。因此，深入理解其耐药机制对于指导后续治疗策略、开发新型治疗药物以及改善患者的预后十分重要。
北京鼎医公益基金会发起的“医无止境·多学科规范化诊疗学术交流会”对此进行了深入讨论，本文结合临床研究与专家共识，系统性地阐述了EGFR-TKI的获得性耐药机制。第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂且多样化，主要分为靶内耐药和靶外耐药。靶内耐药涉及EGFR基因改变，而靶外耐药则通过替代信号通路激活绕过EGFR抑制。
靶内耐药中，EGFR基因的二次突变例如C797S，成为奥希替尼耐药的重要机制之一。临床数据显示，C797S突变在奥希替尼治疗后发生率明显。EGFR基因扩增也是靶内耐药的一种常见表现，它会导致EGFR蛋白表达的提升及信号通路的持续活跃。
靶外耐药不涉及EGFR直接的改变，而是靠激活不同增殖和生存的信号通路来维持癌细胞的生存。例如，MET通路激活，是一种主要研究的靶外耐药机制。MET基因的扩增和过表达在EGFR-TKI治疗后经常出现。此外，某些肿瘤细胞可能发生组织学转化，导致其从依赖EGFR信号的腺癌转变为其他病理类型。
在上述耐药因素外，还有其他致癌基因的旁路激活机制，例如HER2、KRAS、BRAF等基因的异常改变，它们激活平行信号通路，也能导致EGFR抑制的无效。在临床实践中，尽管对进一步耐药机制的追踪研究日益增多，但许多耐药现象仍然未经完全揭示，需持续研究。
总结而言，第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制高度复杂且异质。精确识别耐药机制，通过基因检测明确患者的具体耐药状态，对于个性化制定治疗方案至关重要。随着对耐药机制的深入理解，新一代TKI的开发和创新的联合治疗方案成为未来研究的重要方向。
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