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肺癌作为全球癌症死亡的首要因素，特别是非小细胞肺癌（NSCLC），占据着所有肺癌类型中的约85%。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫治疗手段显著提升了非小细胞肺癌的治疗效果，但许多患者仍对治疗反应不佳，加之初期有效的患者也易于迅速产生耐药性。因此，双特异性抗体（bsAbs）因能同时结合两种不同的抗原或表位，在增强抗肿瘤效果的同时保持良好的安全性，成为当前研究的焦点。
目前，除已获美国批准的阿米万他单抗（amivantamab）之外，KN046、AK112和SHR-1701三种新型双特异性抗体也在进行Ⅲ期临床试验，还有许多双特异性抗体正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。本文将从双特异性抗体的结构、分类及作用机制等方面，探讨其在非小细胞肺癌中的临床应用及挑战，为临床医生和科研人员提供全面的参考。
非小细胞肺癌的治疗面临巨大挑战，患者常因耐药性和低响应率导致治疗失败。双特异性抗体以其独特的“双靶向”能力，为非小细胞肺癌的治疗开辟了新捷径。早在20世纪60年代，Nisonoff便首次提出双特异性抗体的概念，经过多年技术进步，特别是在基因工程领域的突破，使得这种抗体能够更精准地作用于肿瘤微环境，从而提高疗效并降低耐药风险。
2021年阿米万他单抗在美国的获批，标志着双特异性抗体正式迈入非小细胞肺癌临床治疗的大门。根据ClinicalTrials.gov的数据，目前已有几十种双特异性抗体正在进行相关的临床试验，涵盖了多种靶点组合和治疗策略，显示出无限的应用前景。
在生产技术上，双特异性抗体经历了杂交瘤技术、化学重组技术和基因工程技术的发展。基因工程技术因其高效性、稳定性和特异性，成为当前双特异性抗体研发的主流。此外，双特异性抗体可分为IgG样和非IgG样两大类，各自在结构和功能上具有独特的优势和瓶颈。
双特异性抗体在非小细胞肺癌中的作用机制多样化，主要分为免疫治疗型和靶向治疗型两类。其中免疫治疗型双特异性抗体通过重塑肿瘤免疫微环境，激活抗肿瘤免疫反应。而靶向治疗型则主要通过阻断肿瘤信号通路或通过抗体与药物偶联的形式实现肿瘤杀伤。
尽管双特异性抗体显示出广阔的应用前景，但在临床应用中仍面临着诸如“靶向脱瘤”毒性、肿瘤微环境抑制等挑战。尤其是免疫原性和缺乏有效的生物标志物，影响了其在患者中的精准治疗和筛选。针对这些问题，需通过联合治疗、掩蔽技术、以及加强生物标志物研究等方式加以解决。
展望未来，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的应用不仅将覆盖更多的治疗场景，还可能拓展至早期治疗阶段，为患者带来长期生存获益。技术创新和联合治疗策略的不断优化，有望使双特异性抗体成为非小细胞肺癌治疗的一项革命性突破。
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