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近期，中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授团队在《SCIENCE CHINA Life Sciences》在线发表了一项重要研究，揭示了三阴性乳腺癌（TNBC）抵抗铂类化疗背后的分子机制。这种乳腺癌亚型以其侵袭性强且治疗选择有限而闻名，尤其由于缺乏雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2，以至于现有的靶向治疗效果不佳。目前，化疗仍然是TNBC的主要治疗方法，尤其是铂类药物凭借其独特的作用机制，对具有DNA损伤修复缺陷的TNBC患者有显著效果。但是，研究指出，近半数患者最终出现了对铂类药物的耐药性，导致治疗效果受限。
刘强教授团队的研究发现，环状RNA circSCAP在对铂类药物产生耐药的TNBC中呈高表达状态。它能够编码一种名为SCAP-129aa的功能性肽段，这种肽段的过表达被发现是铂类耐药性的重要诱因。通过功能实验，该研究表明，降低circSCAP的表达能够恢复耐药性TNBC对铂类药物的敏感性。相反，在对铂类药物敏感的肿瘤中，过表达circSCAP会导致耐药性的发展。
进一步的机制研究揭示，SCAP-129aa可以与PIK3R2蛋白的SH2C结构域结合，防止其泛素化降解，从而稳定PIK3R2的存在。这一过程激活了与TNBC化疗耐药性密切相关的PI3K/AKT信号通路，最终导致铂类药物失去效力。体内实验则进一步证实，无论是抑制circSCAP的表达，还是结合PIK3R2抑制剂和铂类药物，都显著提高了铂类耐药性TNBC动物模型的治疗效果。
这一突破性研究揭示了circRNA编码肽段在肿瘤耐药性中的重要角色，为TNBC的精确诊疗提供新的理论基础和实验依据。未来，这项研究成果有望为更多耐药性患者带来个体化治疗的希望。
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