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全球每年因肺癌导致的死亡人数超过180万，其中超过80%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗已为部分患者带来了预后改善，但由于肿瘤的异质性及其进化机制，临床治疗仍面临巨大挑战。
近日，英国弗朗西斯·克里克研究所的研究团队在《自然·遗传学》上发表了一篇重要论文，首次全面揭示了DNA甲基化与基因组变化在NSCLC进化中的协同作用机制，提供了理解肿瘤进展的全新视角。
研究背景与方法：探索肿瘤异质性的新工具
DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，能够通过调控基因表达参与细胞的分化和发育。虽然在癌症中DNA甲基化异常相当普遍，但其与基因突变、基因组拷贝数变化（SCNA）之间如何协同驱动肿瘤进化，仍未被完全了解。在过去十年中，虽然通过大规模测序揭示了NSCLC的基因组进化图谱，但对表观遗传变化动态的理解仍非常有限。本研究旨在填补这一空白，即探索DNA甲基化在肿瘤进化中是被动反映还是积极参与。研究团队为此开发了两种创新工具：
1. CAMDAC（拷贝数感知的甲基化去卷积）：该工具结合肿瘤的拷贝数变异（CNV）和纯度数据，校正正常细胞污染对甲基化信号的影响，精准计算肿瘤细胞的甲基化水平。
2. MR/MN指标：类似于基因进化中的“dN/dS”比值，通过比较基因启动子区调控性CpG位点与非调控性CpG位点的甲基化率，评估基因是否受DNA甲基化所驱动。
核心发现：DNA甲基化与基因组的协同进化
在对59名非小细胞肺癌患者（包括肺腺癌LUAD和肺鳞癌LUSC）的217个肿瘤区域及对应正常组织进行多区域测序后，该研究得出了一些关键结论：
1. 肿瘤特异性甲基化模式：无监督分析将样本分为三类，分别对应于正常组织、LUAD和LUSC。差异甲基化位点（DMPs）富集于分化相关及抑癌基因，让人推测甲基化可能通过抑制分化和抑癌基因发挥作用。
2. 甲基化异质性与基因组不稳定性：结果显示，肿瘤内甲基化距离（ITMD）指标高于正常组织，并与基因组拷贝数异质性（SCNA-ITH）密切相关，表明两者共同推动肿瘤克隆演化。
3. 双重抑制：研究首次发现，LUAD和LUSC中有约19%的抑癌基因遭受了拷贝数丢失和启动子高甲基化的联合抑制。
4. 候选抑癌基因：研究鉴定出候选的甲基化驱动基因，其广泛甲基化提示可能在癌症早期通过抑制分化程序促进细胞恶性转化。
5. 基因剂量补偿：当原癌基因激活时，邻近必需基因通过高甲基化抑制过度表达，从而保持细胞稳态。
通过这些发现，该研究不仅揭示了DNA甲基化与基因组改变的协同驱动机制，还指出了潜在的治疗靶点，为理解肿瘤异质性及精准治疗提供了新的思路。这将在未来推动肺癌治疗的进一步发展。
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