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近日，美国Sensei Biotherapeutics团队公布了一项具有突破意义的研究，他们通过开发pH选择性CD28×VISTA双特异性抗体（bsAb），在肿瘤免疫治疗领域取得了令人瞩目的进展。该双抗在酸性肿瘤微环境（TME）及VISTA阳性髓系细胞的协同作用下，实现了对CD28共刺激分子的“条件性激活”，显著增强了抗肿瘤效应，同时彻底避免了系统性毒性，为实体瘤免疫治疗提供了全新的安全方案。
在这项研究中，科研人员通过酵母展示库筛选出pH敏感的抗VISTA抗体克隆67375。该抗体在TME特有的pH6.0环境下，与VISTA的亲和力为0.8nM，而在正常组织的pH7.4环境中，亲和力显著降低至353nM。这种特性确保了抗体仅在TME内选择性结合VISTA阳性细胞。同时，CD28×VISTA双抗采用“单价CD28结合+双价VISTA结合”的设计，仅当双抗在VISTA结合臂锚定到TME的VISTA+髓系细胞表面时，才触发CD28的多聚化激活，从而彻底避免了游离抗体导致的系统性T细胞激活。
在实验中，研究团队发现，只有在VISTA+细胞以及pH6.0的条件下，CD28×VISTA双抗才能有效激活JurkatT细胞的IL-2 luciferase报告系统，而在pH7.4或无VISTA环境中则无任何激活效果，这实现了“条件性共刺激”。
此外，通过人原代T细胞与肿瘤细胞的共培养模型，研究验证了双抗的功能效应。在LNCaP前列腺癌细胞与外周血单核细胞共培养体系中，仅使用CD3×PSMA双抗不足以有效杀伤癌细胞，而联合使用CD28×VISTA双抗后，杀伤率大幅提升至80%以上。这一现象显示出，双抗在无CD3信号条件下不会激活T细胞，证实了其“信号1依赖”的特性，避免了过度激活效应。
在后续的安全性验证中，离体全血模型实验表明，即便在高浓度100μg/mL处理下，CD28×VISTA双抗处理组的细胞因子水平与对照组无显著差异，而阳性对照的TGN1412则明显引发细胞因子风暴。这表明该双抗的安全性远高于现有CD28双抗。
在进一步的动物实验中，研究人员在含人CD28基因的小鼠模型中测试了该双抗与PD-1抑制剂的联合疗效。结果显示，单独使用双抗或PD-1抑制剂对肿瘤生长的抑制率较低，但两者联合使用时，抑制率显著提高至73.4%，并显著延长了小鼠的生存期。
总的来说，这项研究突破了CD28激动剂因系统性毒性遭遇的瓶颈，通过“pH选择性”和“肿瘤微环境精准激活”的策略，将CD28激动剂的应用推向安全高效的新高度。未来，该双抗在更多实体瘤模型中的临床验证值得期待，这不仅可能提升现有疗法的效力，还为实体瘤患者带来更多的治疗选择。
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