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2024年10月，华盛顿大学的David Baker教授与谷歌旗下DeepMind公司的Demis Hassabis和John Jumpe共同获得了2024年诺贝尔化学奖。Baker教授推动了通过计算设计制作自然界中不存在的蛋白质的研究，而Hassabis和Jumpe则因利用人工智能精确预测蛋白质的三维结构而受到认可。
在利用生成式人工智能（Generative AI）进行蛋白质从头设计的领域，Baker的团队开发了名为RFdiffusion（RFD1）的系统。不过，这些AI模型在蛋白质设计中只达到氨基酸层次，足以设计单体但还不足以专门针对小分子和核酸等其他非蛋白质原子侧链进行互动。这一挑战在2024年4月通过Baker团队的RFdiffusion2（RFD2）得到了一定解决，该系统通过对关键侧链原子实现条件化扩散，但仍未达到与配体或催化残基的充分互作能力。
在结构预测方面，DeepMind团队的AlphaFold3（AF3）采用了基于每个原子的扩散过程，以及一个由条件模型生成的丰富几何表征。尽管原子扩散过程已能产生并模拟侧链，但与非蛋白质成分的互动仍未实现完美建模。
2025年9月18日，Baker团队在bioRxiv上发表了一篇名为《全原子生物分子交互从头设计》的研究论文，介绍了RFdiffusion3（RFD3）新模型。RFD3能够在配体、核酸等非蛋白质原子的背景下创建蛋白质结构，其简单性和效率都优于以前的方法，并在计算模拟基准测试中表现出色，计算成本比此前的系统大幅降低。研究还展示了利用RFD3创制的DNA结合蛋白和胱氨酸水解酶，表明其在复杂原子约束条件下快速生成蛋白质结构的能力，扩大了蛋白质设计的功能范围。
生成式人工智能在加速蛋白质设计方面取得了显著进展，但现有技术通常限于生成蛋白质主链坐标，并常忽略蛋白质与其他生物分子的互动。RFdiffusion3的突破在于首次允许科学家在原子级别设计和构建与特定小分子、DNA或其他生物分子的精确定向互作，而非仅仅处理蛋白质骨架。
RFdiffusion3通过其全原子扩散模型达成这一突破，能够同时处理主链和侧链的所有原子，并且包括相互作用的非蛋白质成分。这种模型在Baker团队先前的RFdiffusion基础上跨出关键一步：
1. 更精确：处理原子级别的约束条件，如氢键、表面积等。
2. 更高效：计算速度比先前提升10倍，使用参数数量降至1.68亿。
3. 更通用：可设计多种分子间相互作用。
RFD3通过统一表示法解决不同氨基酸侧链原子数量不同的问题，采用Transformer U-Net架构使其在蛋白质设计中的多功能性表现卓越。实验验证表明，RFD3设计的DNA绑定蛋白和酶在功能上表现突出，尤其是在酶活性方面取得了高效设计成果。
RFdiffusion3的问世标志着蛋白质设计的新纪元。它带来了设计精度、效率和应用范围的显著提升，承诺在未来带来更多的创新疗法、新蛋白酶及生物材料，真正实现“设计生命分子”的理想。
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