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由于肿瘤微环境中的多样性，PD1治疗在肝细胞癌（HCC）患者中只有少部分能长期有效。这突显了识别与PD1阻断联合的可靶向生物标志物的重要性。
近日，中山大学的研究团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊上发表了一篇题为“靶向SQLE介导的胆固醇代谢以增强CD8+ T细胞活化和肝细胞癌免疫治疗效能”的研究论文。在这项研究中，他们发现，SQLE在肝细胞癌中的高表达与不佳的临床结局有关，并且伴随CD8+ T细胞浸润和活化减少。通过抑制肿瘤细胞中的SQLE，研究人员能够压制氧化型胆固醇的分泌，从而突破胆固醇障碍，提升CD8+ T细胞的免疫反应。此外，应用药物特比萘芬靶向SQLE，能够恢复肝细胞癌的抗肿瘤免疫功能，并与PD1抗体治疗产生协同效应。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型之一，并且是导致全球癌症相关死亡的主要因素。尽管免疫疗法在这一领域取得了长足进展，但它的显著效果仅限于部分HCC患者，这急需开发新型疗法。越来越多的证据表明，肿瘤的代谢灵活性在塑造局部免疫环境和推动肿瘤进展中发挥关键作用，同时为结合代谢疗法与免疫疗法提供机遇。识别药物可调控的代谢靶点，以调整免疫反应并创造有利的治疗环境，成为提升免疫治疗效能的重要目标。
SQLE抑制与抗PD1疗法在HCC模型中的协同作用及临床意义
通过研究，特比萘芬与抗PD1治疗的结合显现出协同效应。研究人员对实验小鼠施用特比萘芬和/或PD1抗体治疗两周。单用特比萘芬或PD1抗体的小鼠仅展现出中等的抗肿瘤反应，而联合治疗组显示出明显增强的肿瘤退缩效应，且伴随CD8+ T细胞的显著增加。
进一步，在具有低T细胞浸润特征且对PD1疗法耐受的HCC小鼠模型中，该发现得到了再次验证。接受特比萘芬和PD1抗体联合治疗的模型小鼠显示出较长的生存期以及肿瘤体积的缩小。此外，联合治疗组中观察到Ki67+ CD8+ T细胞的上升。这些结果表明特比萘芬能够与免疫疗法协同作用，强化HCC小鼠模型中的抗肿瘤免疫反应。
为评估这一结果的临床意义，研究人员分析了一组接受免疫检查点阻断治疗的HCC患者，检测了SQLE表达和CD8+细胞的浸润情况。研究结果显示，在这些患者中，SQLE的高表达常与对免疫治疗的较差反应相关。总体而言，这一研究表明特比萘芬通过抑制SQLE可以改善免疫检查点阻断疗法效能，而SQLE的表达或能作为HCC患者免疫治疗反应的预测生物标志物。
结论
综上，在肿瘤微环境中的SQLE介导的胆固醇代谢与免疫功能障碍之间的关系得到了明确揭示。抑制SQLE能够恢复CD8+ T细胞的活性，提高抗肿瘤效果。本研究指出SQLE不仅可能成为免疫治疗反应的预后生物标志物，还可作为肝细胞癌联合疗法的潜在靶点。
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