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在胃癌和胃肠道肿瘤的治疗领域，Claudin18.2（CLDN18.2）已被认作是一种重要的治疗靶点。尽管第一个单抗药物Zolbetuximab已经为治疗设立了新的标准，它仍然面临着毒性较高以及收益人群有限的问题，仅对38%的高表达患者有效。
近期，研究重点转向了一种名为Givastomig的首款Fc沉默型CLDN18.2×4-1BB双特异性抗体。Givastomig的I期临床数据引发关注，因为它通过“肿瘤靶向的4-1BB条件性激活”机制，减少全身毒性并突破了对CLDN18.2表达水平的限制，为胃肠道肿瘤患者提供了更为安全且广泛的治疗选择。
Givastomig的创新设计与机制
4-1BB（又称CD137）是一种TNF受体超家族的共刺激分子，其激活能够显著增强T细胞的增殖与细胞因子的分泌，从而提高细胞毒性。然而，传统的4-1BB激动剂（如Urelumab）由于全身激活导致严重肝毒性，使其临床应用受到限制。Givastomig通过其独创的设计解决了这一难题。该药物采用四价双抗结构，结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2与免疫细胞表面的4-1BB，仅在双抗同时结合CLDN18.2阳性肿瘤与4-1BB阳性免疫细胞时，才会诱发4-1BB的交联激活，从而避免对肝脏等外围组织的非特异性激活。
Givastomig的FC段经过改造，以丧失与FcγR结合的能力，因此不会依赖ADCC/CDC机制进行杀伤，而是完全通过免疫调控来发挥作用，从而规避了肝脏的毒性风险。
I期临床试验的安全性与疗效
在I期临床研究中，共有75例晚期实体瘤患者参与，其中约50%为胃癌或胃食管结合部癌患者。Givastomig在0.1-18mg/kg的剂量范围内进行了测试，结果显示只有21%的患者出现了3级治疗相关不良事件，且无剂量限制性毒性。常见不良反应包括轻度的恶心、疲劳、贫血及短暂的转氨酶升高，没有严重的胃肠道或肝毒性。推荐的II期剂量确定为12mg/kg，患者在此剂量下耐受性良好，无需使用预防性止吐药，解决了Zolbetuximab的毒性难题。
在73例可评估患者中，Givastomig显示出广泛的抗肿瘤活性，客观缓解率为18%（8例患者达到部分缓解），疾病控制率为37%。值得注意的是，Givastomig的疗效不再局限于CLDN18.2高表达患者，而是涵盖了从低至高表达的患者群体。
与当前的主要CLDN18.2靶点疗法相比，Givastomig在机制、安全性和受益人群三个方面展现出独特的差异化优势。其通过降低毒性和突破表达水平限制，使更多患者受益。初步的联合免疫检查点抑制剂（如nivolumab）的试验数据表明，“免疫调控双抗+ICIs”可能成为CLDN18.2阳性肿瘤的新治疗 paradigma。
随着II期联合治疗研究的进一步开展，Givastomig有望成为CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤患者的重要治疗选择，推动精准免疫治疗向“更安全、更广谱”的方向发展。
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