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10月9日，拜耳旗下的Vividion Therapeutics子公司在《科学》杂志上发布了一项重要研究。该研究揭示了一种通过精准阻断RAS和PI3Kα之间互动的新颖小分子，可有效遏制RAS依赖的癌症信号传导，而不干扰人体正常信号调节。名为VVD-699的化合物展现出强大效力，对于有RAS突变的肿瘤以及HER2过表达的肿瘤，能够显著抑制其生长，且不同于现有常用PI3Kα抑制剂，不会引发高血糖等副作用。
在大约20%的癌患中，RAS突变激活了关键的MAPK和PI3K这两条信号通路，致使病情严重。尽管在实验模型中表明，双重抑制这些通路的疗效更为显著，但常规PI3Kα抑制剂由于对RAS相关和非相关PI3K信号均产生影响，导致苦恼的毒性问题，尤其对血糖调节的负面作用大大限制了其医学应用。最新研究却展示，破坏PI3Kα的RAS结合域并不影响血糖稳态，却能够有效阻挡RAS驱动的肿瘤，从而昭示了选择性打断RAS-PI3Kα联系的治疗前景。
科研团队将焦点投向了一系列小分子，其中能与PI3K p110α的Cys242位点形成共价结合的化合物脱颖而出，通过策略性筛选，VVD-442、VVD-699、VVD-844和VVD-579等均显示出优异的结合能力。在结构分析中，VVD-442被观察到与特定的疏水槽进行结合，触发了p110α RBD的构象改变，使其与RAS无法兼容，从而破坏相互作用。
在具体实验中，VVD-699作为代表性分子，成功在KRAS突变H358细胞系中作用，并有效抑制PI3Kα下游的AKT信号，同时不会对其脂质激酶功能产生直接影响。这种精确的干预能力不论是以何种方式驱动的RAS或HRAS突变癌细胞，均能奏效，并在多种癌细胞货真价实地抑制了AKT的活化。
尽管VVD-699在KRAS突变细胞的体外测试中显示效果有限，然而，在HER2过表达的细胞系中却呈现非凡的敏感性，特别是在N87细胞系内，其甚至比RAS环境中更为显着。进一步试验亦排除了该机制通过非经典RAS亚型实现的可能性。
实验鼠模型数据表明，投予VVD-699的效果与临床常用剂量的alpelisib不相上下，且高剂量使用期间并无血糖调节或胰岛素分泌的副作用，这标志着其超越传统PI3K抑制疗法。除了KRAS突变之外，VVD系列化合物在HER2OE模型和EGFR突变耐药模型中也显示出了阳性结果。
因为单一药物在临床应用中的局限性，未来将逐步推进联合疗法，这一次VVD-699与MEK抑制剂联用在A549及H1975模型中证明了长效疗效，而与KRAS G12C抑制剂合用，则有助于克服耐药性问题，继续书写更长生存期的篇章。
综合上述发现，研究点明了RAS-p110α RBD相互作用在癌症细胞中PI3Kα活性调控中的重要性，提供了从策略设计到临床应用的严谨性证据。尽管实际化合物VVD-699与BBO-10203采用了不同的机制实现对PI3Kα信号旗帜鲜明的抑制效果，但无疑都切实规避了传统疗法的中庸之处。
现今，凭借这项成果衍生出的新化合物已登上临床试验的舞台，为受RAS路径激活和HER2过表达所苦的患者铺就了一条新希望。
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