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近年来，PD-1/PD-L1抑制剂为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了革命性进展。然而，这类疗法主要对PD-L1高表达患者有效，而在PD-L1表达较低或阴性的患者中，则效果不佳。值得注意的是，这部分病例占NSCLC患者总数的60%以上，治疗反应不理想的根源很可能在于潜藏的免疫抑制通路未被揭示。
研究发现，法尼醇X受体（FXR），不仅是胆汁酸的核受体和代谢调控因子，还在非小细胞肺癌中高表达，并促进肿瘤生长。研究明确了FXR与PD-L1表达存在负相关关系，暗示FXR可能参与肿瘤免疫逃逸。此外，疱疹病毒进入介导体（HVEM）作为肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，在多种实体瘤中高表达，其与不良预后密切相关。然而，HVEM在PD-L1表现低或阴性非小细胞肺癌中的具体作用机制仍未明确。
最新的研究揭示了一个重要的发现，即FXR通过上调HVEM，形成了一个免疫抑制的微环境，尤其在PD-L1ⁿᵉᵍ/ˡᵒʷ的非小细胞肺癌患者中尤为显著。研究进一步发现，靶向HVEM/BTLA细胞通路可以有效重新激活抗肿瘤免疫反应，这不仅为PD-L1阴性患者的治疗提供了全新的方向，亦可能成为未来精准治疗路径中的关键节点。
通过对178例NSCLC临床样本和TCGA数据库中的994例样本进行深入分析，研究团队发现FXR编码基因NR1H4与HVEM编码基因TNFRSF14的表达有明显正相关。同时，HVEM与PD-L1的表达呈现负相关。研究也揭示，在FXR高表达且PD-L1低表达的亚型中，HVEM的表达水平显著高于其他亚型，表明该亚型可能依赖FXR/HVEM轴进行免疫逃逸。
为了验证FXR对HVEM的调控作用，研究中应用了三种与FXR相关的拮抗剂（UDCA、DHP、Z-GS）处理NSCLC细胞，发现FXR拮抗剂处理后，HVEM的mRNA水平随着药物浓度的增加而降低。在体内的Lewis小鼠肺癌模型中，使用UDCA或DHP可以显著降低肿瘤组织中的HVEM表达，并抑制肿瘤增长。进一步研究确认，FXR的阻断能够逆转HVEM的上调作用，证实FXR是HVEM的上游调控因子。
研究还表明，FXR通过多种信号通路上调HVEM，进而抑制CD8⁺T细胞功能。通过ChIP-qPCR分析，证实FXR直接结合HVEM基因启动子区，促进其转录活性。FXR过表达还激活了多条信号通路，进而促进HVEM表达。在体内模型中，针对BTLA的治疗可以改善免疫抑制状态，显著增加肿瘤组织中的免疫细胞浸润，延长小鼠存活期。
本次研究开辟了一条新的免疫治疗途径，揭示了FXR通过上调HVEM在PD-L1阴性NSCLC中形成免疫抑制微环境的机制，为靶向FXR/HVEM提供了科学依据和治疗前景。通过理解FXR/HVEM轴在免疫逃逸中的作用，可以更好地开展多靶点调控的精准免疫治疗，改善PD-L1阴性患者的治疗结局。
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