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10月23日，和黄医药宣布将在2025年10月22日至26日于美国波士顿召开的AACR-NCI-EORTC分子靶向与癌症治疗国际会议上，公布其创新药物HMPL-A251的临床前研究数据。该药物被视为可能的“first-in-class”药物，其设计理念结合了PI3K/AKT/mTOR（PAM）和HER2靶向治疗，旨在提供更精准的癌症治疗手段。
HMPL-A251是一种潜在的突破性抗体靶向偶联药物（ATTC），它结合了具备高选择性与强效能力的PI3K/PIKK抑制剂作为有效载荷，并使用可裂解的连接子连接到人源化抗HER2 IgG1抗体上。HER2作为一个成熟的重要治疗靶点，与许多肿瘤的恶性进展相关。PAM信号通路是HER2的重要下游途径，其变化往往导致HER2疗法的耐药性。通过创新的结合方式，HMPL-A251在HER2靶向和PAM通路抑制之间实现了协同作用，这可能克服传统ADC和PAM抑制剂的局限。
在体外实验中，HMPL-A251的PI3K/PIKK抑制剂载荷在多种肿瘤细胞模型中表现出强烈的抗肿瘤活性和高选择性。当与HER2阳性细胞结合后，该药物能够迅速被细胞内吞并通过细胞内机制释放有效载荷，抑制PAM和PIKK通路，最终导致肿瘤细胞凋亡。即便面对PAM通路有改变的HER2阳性肿瘤细胞，HMPL-A251依然展现了显著的疗效；对HER2低表达且PAM通路有改变的细胞系，效果稍微降低。此外，HMPL-A251显示出对HER2无表达细胞的间接抑制效果。
和传统ADC不同，ATTC设计的核心在于将调节通路的载荷精确递送至肿瘤部位，以期降低长期治疗的毒副作用并为未来与化疗的联合应用奠定基础。在体内研究中，HMPL-A251表现出较裸抗体和组合用药更强的抗肿瘤效力和耐受性。单次静脉注射即可在多种肿瘤模型中取得良好效果，不论HER2阳性或低表达模型。相比已知的HER2靶向ADC，如T-DXd，HMPL-A251在大多数试验中以类似剂量展现了更优或相近的疗效，而其有效载荷相关的血浆暴露水平极低，预示着更低的毒性风险。
和黄医药研发负责人兼首席医学官石明博士指出：“HMPL-A251作为我们首个ATTC平台下的候选药物，显示出克服现有治疗局限性的潜力，并在治疗窗口和安全性方面展现优势。此次临床前数据鼓舞人心，体现出其革新癌症治疗方案的潜力。我们期待加速推进HMPL-A251及更多候选药物的临床试验。”
和黄医药计划于2025年底启动HMPL-A251的全球临床试验，并于2026年提交多项其他ATTC候选药物的全球新药临床试验申请。
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