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糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）患者最常见的微血管并发症，也是全球范围内导致终末期肾病（ESKD）的主要原因。虽然现有的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、以及非奈利酮被广泛应用于DKD的标准治疗方案中，但这些疗法难以完全控制病情，许多接受标准治疗的患者仍面临着蛋白尿加重和肾功能恶化的风险，临床急需更有效的治疗策略。
虽然GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在注射剂型中显示出了一定的肾脏保护作用，但口服小分子GLP-1RA在DKD患者治疗中的适用性一直缺乏证据支持。基于这一背景，恒瑞医药自主研发出一种口服小分子GLP-1RA——HRS-7535，其Ⅱ期研究结果于2025年在美国肾脏学会年会（ASN 2025）中揭晓。该研究填补了口服小分子GLP-1RA在DKD疗法中的空白，为患者提供了有效、安全且便捷的新选择。
研究设计
浙江大学医学院附属第一医院的陈江华教授领导了这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，在全国80家研究中心开展。试验分为3周的筛选期、16周的双盲治疗期和2周的安全随访期，共纳入了281名DKD患者，其中280人至少接受了一次试验药物的治疗。研究分为三组：分别是HRS-7535 30 mg（n=93）、90 mg（n=94）和安慰剂组（n=93）。
入选患者需符合以下标准：糖化血红蛋白（HbA1c）在6.5%至10.0%之间，尿白蛋白肌酐比（UACR）在300到3000 mg/g之间，且估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/(min·1.73m²)。此外，患者还须已接受至少3个月的标准肾脏保护治疗（如RASi/SGLT2i/非奈利酮），且剂量稳定达4周或以上，并使用至少一种稳定的降糖药物。研究的主要终点为16周时UACR较基线的变化百分比，而次要终点则包括HbA1c、体重和eGFR的变化以及UACR达标率，同时还监测了安全性指标。
基线特征
参与试验的三组患者在人口学特征上保持均衡，平均年龄为55.7岁，平均体重指数（BMI）为26.7 kg/m²。患者平均患T2DM的时间为13.1年，DKD的病程为3.1年。基线时中位UACR为763.5 mg/g，平均HbA1c为7.61%。在基线合并用药方面，85.7%的患者使用了RASi，64.6%使用了SGLT2i，24.3%使用了非奈利酮。在降糖药物中，60.4%的患者使用了胰岛素，56.4%使用了二甲双胍。这组患者已处于强度较高的DKD标准治疗背景下，但仍面临高风险的疾病状态，亟需满足未竟的临床需求。
核心结果：多重获益与安全性
HRS-7535在16周治疗期间在肾脏保护、血糖控制、代谢改善和安全性上均显示出优异结果。具体而言，肾脏保护方面，该药物突破了现有疗法的残留风险，使UACR显著降低。16周治疗后，30 mg与90 mg剂量组患者UACR分别较基线下降30%和46%，显著优于安慰剂组的-14%。
在血糖控制方面，HRS-7535显现出强效的降糖效果，16周时30mg和90mg组患者的HbA1c较基线分别降低0.62%与1.01% 。代谢效益上，患者体重也显示显著下降，而HRS-7535还在血压和血脂管理上有协同获益效应。安全性方面，HRS-7535耐受性良好，未发现新的重大安全性问题。
研究意义
HRS-7535的Ⅱ期研究对DKD的治疗实践具有突破性意义，为临床应用带来了新的方向，并彰显了中国新药研发的创新力量。其研究填补了口服小分子GLP-1RA在DKD治疗领域的证据空白，开创了DKD管理的新篇章。这种口服剂型克服了注射疗法的局限性，提出了便于长期服用的解决方案，并有望降低成本，提高用药的普及率。
总结与展望
尽管现有的DKD治疗方法已提供一定的肾脏保护，许多患者仍面临肾病进展的显著风险。作为全球首个在DKD人群中完成概念性验证的口服小分子GLP-1RA，HRS-7535的Ⅱ期研究为其在临床应用中提供了坚实的证据。在未来，如若后续的Ⅲ期研究结果积极，HRS-7535或将被纳入到全球及国内DKD治疗指南中，推进临床路径的更新。这不仅能为中国患者提供更佳的治疗选择，也贡献了中国在全球DKD治疗领域的方案，提高了中国在代谢与肾脏病药物研发方面的国际影响力。
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