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过去十年，胃癌治疗的实践多集中在几个关键靶点，如HER2、VEGFR2和PD-1。然而，在2024至2025年间，一个曾经的“经典靶点”TGF-β信号通路重新引起了业内的广泛关注。
中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华和鞠怀强团队在国际顶级学术期刊《自然通讯》（Nature Communications）上发表的最新研究成果，彻底改变了我们对TGF-β在胃癌发展中作用的认知。研究得出，TGF-β不仅是促进肿瘤生长的因子，还是胃癌细胞生长的“代谢刹车器”。简单的TGF-β抑制策略或许会适得其反。
这一发现解开了TGF-β靶向治疗迄今未能取得突破的原因，并指引了新的研发道路。例如，恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗中取得了显著效果，为胃癌的治疗开拓了新天地。
01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展
恒瑞医药开发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701，在最新的III期临床试验中取得了积极的效果。在过去的研究中发现，TGF-β的活性会削弱抗PD-(L)1疗法的效果，因为它能抑制T细胞对肿瘤的浸润，进而导致耐药。通过同时抑制PD-(L)1和TGF-β，可以解除对T细胞的免疫抑制，并消除肿瘤微环境中的屏障，实现双重疗效。SHR-1701这一双功能抗体可以中和PD-1/PD-L1路径，并抑制肿瘤中的TGF-β，为免疫疗法带来了新的突破。
在2024年欧洲肿瘤内科学年会上公布的III期研究数据显示，SHR-1701结合化疗能显著提高患者的生存率。在PD-L1 CPS≥5的患者中，联合治疗的中位总生存期为16.8个月，而对照组仅为10.4个月，死亡风险降低了47%。在总体人群中，联用治疗也将中位总生存期提高到15.8个月，相较对照组的11.2个月，死亡风险降低了34%。同时，SHR-1701在胃癌患者中的安全性良好，与对照组相比≥3级不良反应事件发生率无显著增加。
2025年，在欧洲肿瘤免疫大会上，针对HER2阴性晚期胃癌的研究结果揭示，SHR-1701联合化疗方案有效延长了肝转移、腹膜转移和Lauren弥漫型这类传统预后不良患者的生存期。
02 TGF-β的悖论：复杂的角色转换
TGF-β通路在肿瘤发生发展中既有抑制也有促进作用。在正常条件下和早期癌症，它抑制细胞增殖，而在晚期癌症中，它反而成为推进因子。这种复杂的作用机制使得单纯靶向TGF-β疗法疗效有限。中山大学的研究揭示了TGF-β还能抑制肿瘤细胞的代谢活动，如若轻易抑制，可能激活肿瘤的增长潜力。
研究中，使用TGF-β抑制剂的干预虽减少了转移灶，但未能提高生存率，反而加速了肿瘤的代谢和生长。这表明，仅靠抑制TGF-β信号可能会适得其反。
03 机制突破：代谢酶DLD的关键作用
研究进一步揭示TGF-β通过影响代谢酶DLD来抑制肿瘤生长。DLD是能量代谢的核心要素之一，TGF-β通过调节DLD的乙酰化水平影响其活动，从而控制代谢流量。锁定DLD和TGF-β信号的联合作用，可能在癌症治疗中开辟新路径。
这种联合策略能够解决单一靶向TGF-β治疗的缺点，提供更优的治疗效果。通过阻断肿瘤转移及代谢缓解肿瘤生长加速，两者协同作用使联合策略可能成为新的治疗模式。
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