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辉瑞在2025年4月做出了一项重大的战略调整，宣布将停止对其小分子GLP-1受体激动剂Danuglipron的研发。这已经是辉瑞在这一领域的第二次挫折，这一决定不仅突显了小分子GLP-1开发的临床风险，还反映出这一领域的激烈竞争态势。与此对比，礼来公司则在该赛道上以Orforglipron的出色表现领跑全球，同时，国内的恒瑞、诚益等企业也正在通过授权合作加速国际化进程。随着口服降糖和减重药物需求的不断增长，小分子GLP-1是否能够突破多肽类药物在产能与成本上的限制，成为行业关注的焦点。
在辉瑞的研究中，Lotiglipron和Danuglipron两款小分子GLP-1受体激动剂的研发都遭遇了障碍。在2023年，Lotiglipron因临床试验显示受试者肝酶水平升高，辉瑞被迫停止了该药物的研发。随后，Danuglipron也因在临床试验中引发患者不佳的耐受反应，包括高比例的恶心和呕吐，在2023年底停止了一日两次服用制剂的开发。即使辉瑞尝试继续推进一日一次制剂的开发，但在2025年，由于一例严重的肝损伤事件，辉瑞最终决定完全终止该药物的研发。
以上经历显示出小分子GLP-1药物在有效性和安全性之间的复杂平衡问题。辉瑞的挑战提示行业，在已验证的GLP-1靶点上，安全性仍将是关键难题。小分子药物的优势不明显，其不确定的反应机制需要谨慎处理。
与辉瑞的撤退不同，礼来公司成功展现了Orforglipron的积极进展，这款每日一次的口服非肽类GLP-1受体小分子激动剂目前正在全球范围内进行多个三期临床试验，涵盖了糖尿病、肥胖以及心血管疾病等关键领域。Orforglipron通过其小分子的特质，在生产成本和产能上显示出显著优势，能够更好地满足市场需求。
中国制药企业也积极参与了小分子GLP-1赛道的国际竞争。恒瑞医药通过与美国Hercules公司的授权合作，旨在加速其GLP-1类创新药物的国际化。类似的合作在诚益生物和翰森制药中也有体现。诚益生物与阿斯利康携手推进其小分子GLP-1受体激动剂ECC5004，而翰森制药则与默沙东达成了合作协议，以全球化HS-10535的开发与商业化。这种“借船出海”的策略让中国药企在国际市场上获得了技术和市场拓展的机会，但仍然需要平衡合作中的风险与收益。
小分子GLP-1药物在解决产能与成本问题上具有较强的潜力。然而，辉瑞的经验教训表明，在追求这些优势的同时，安全性问题依然不可忽视。未来，小分子GLP-1药物若要在市场中成功站稳脚跟，不仅需要稳定的生产工艺和确保产品质量的机制，还需在临床疗效和安全性上保持突出优势，甚至拓展更多的适应症。
总之，辉瑞的撤退与礼来的进攻是该领域发展的缩影，也为国内药企提供了反思和借鉴。如何攻克安全性难关，并在产能与成本优势中立于不败之地，将成为小分子GLP-1赛道中各参与者的核心命题。中国药企在国际化过程中，亟需在技术创新和市场策略上做出长远规划，以应对未来的市场竞争挑战。
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