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近日，PROTAC的研究取得了新的突破。天津医科大学的研究团队，董城、石磊、陈东星和谢松波等学者，于4月28日在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上发表了他们的最新研究成果。本次研究开创性地将E3连接酶GID4（葡萄糖诱导降解缺陷复合物4）应用于PROTAC分子设计中。这一创新为多个难治性蛋白的靶向降解提供了更加广泛的方案。
研究团队基于GID4设计了新的PROTAC分子，并揭示了GID4-PROTAC-BRD4三元复合物的晶体结构，从而深入理解了GID4介导底物降解的分子机制。借助这一研究，团队成功开发了高效的降解剂NEP162，实现了针对BET家族蛋白BRD4的精准消除。
为了验证GID4作为E3连接酶的有效性，研究人员设计并合成了包括NEP108在内的一系列PROTAC分子。实验结果显示，NEP108在降解BRD4方面表现出显著活性，而阴性对照则无此效果，进一步证明了PFI-7作为E3连接酶配体的潜力。
研究人员还解析了GID4-NEP108-BRD4之间的晶体结构，发现NEP108巧妙地夹在BRD4和GID4之间，并形成结合作用。在比较连接链长度对活性的影响后，研究者们对NEP108进行了结构优化，最终设计出更高效的PROTAC分子NEP162。实验结果表明，NEP162不仅能有效降解BRD4，还具有更强的GID4结合亲和力。
结构分析显示，NEP162通过连接子连接GID4与BRD4的结构域，形成动态稳定的结合模式。这样设计的NEP162在纳摩尔级别就能显著抑制癌细胞增殖（DC50=1.2μM），同时在异种移植瘤模型中有效降低肿瘤内BRD4水平，诱导细胞凋亡，并抑制肿瘤生长，其毒性微乎其微。
此外，研究还证明了GID4-PROTAC平台在其他靶标如ERα和SMARCA2等蛋白降解中的广泛应用性。此项研究不仅为PROTAC开发提供了新的E3连接酶选择，也为药物设计开辟了新思路，扩展了PROTAC的靶向范围，为解决“不可成药”靶点问题提供了创新工具。
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