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近年来，CAR-T 细胞疗法在治疗多种血液系统恶性肿瘤中展现出显著的潜力，尤其是在非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。然而，许多患者仍然面临原发性难治性或疾病复发的问题。导致这些挑战的原因相当复杂，可能涉及 T 细胞功能障碍、肿瘤微环境引发的免疫抑制、高肿瘤负荷以及抗原逃逸等多个因素。其中，抗原逃逸（靶抗原表达缺失或下调）被认为是侵袭性 B 细胞恶性肿瘤患者耐药的主要机制之一。这种机制可能由于多种原因产生，包括选择预先存在的抗原阴性克隆、抗原表达减少、基因突变、剪接位点变异、谱系转换导致的抗原丢失等。这些过程通常是同时发生的。
为了应对抗原逃逸问题，理论上可以通过引入针对多抗原的多靶点 CAR-T 细胞疗法来克服。临床前研究显示，双靶点 CAR-T 细胞比单靶点 CAR-T 细胞具有更优的疗效，这为双重抗原特异性产品的开发铺平了道路，如同时针对 CD19 和 CD20、CD19 和 CD22 或 CD19 和 BCMA 的产品。目前，双靶点 CAR-T 细胞的治疗策略主要分为四种：单靶点 CAR-T 细胞的联合给药、共转导 CAR-T 细胞、双顺反子 CAR-T 细胞和串联或环状 CAR-T 细胞。
这些策略各自具有不同的优势和挑战。单靶点 CAR-T 细胞的联合给药包括同时或分时给予两种独立的 CAR-T 细胞，是实现双靶点的最简单方法，但费用最高，因为需要独立的两次制造流程。共转导策略相对简单，但由于使用了两种不同的载体，成本较高，且最终产品的异质性较大。双顺反子 CAR-T 细胞则通过单一载体编码两个 CAR，实现细胞的双重表达，这种方法更为经济且产品一致性较好，但序列的冗长可能影响病毒包装效率。串联 CAR-T 细胞使用单载体编码具有两个配体结合域的受体，其结构小巧，容易包装且不易出现 CAR 表达不平衡现象。
尽管这些多抗原靶向的策略带来了进展，仍有相当比例的患者在治疗后复发，部分双靶点 CAR-T 已与检查点抑制剂或表观遗传学药物联用，展现出不错的前景。值得注意的是，双靶点和单靶点策略之间及策略内部仍缺乏直接的比较研究，无法得出哪种策略更优的结论。人们期待未来有更多的随机临床试验来验证这些新型治疗的有效性和安全性。
在寻求最佳治疗方案的过程中，我们期待这些新策略能够进一步改善 B 细胞恶性肿瘤的治疗效果，并为更多患者带来希望。
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