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全球肥胖率持续上升，肥胖引发的代谢疾病已经成为公共卫生领域亟待解决的难题。数据显示，如果不采取有效措施，到2035年，全球超重和肥胖人口将突破40亿。这种情况与人类老龄化共同增加了慢性疾病的风险。因此，开发能够改善代谢健康并延长寿命的干预方案显得尤为重要。
纤维母细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝脏分泌的激素，因其具备调节能量代谢、胰岛素敏感性和脂质代谢的重要功能而备受关注。此前的研究表明，全身性过表达FGF21能够延长小鼠的寿命，但同时可能引发生长抑制等副作用，其具体作用机制尚不明确。此外，常见的代谢压力，如高脂饮食对肥胖人群中FGF21功能的影响也不清晰。
在近期发表的《细胞-代谢》杂志研究中，科学家们揭示了FGF21如何发挥其延寿效应。研究团队开发了一种能够在成年期特定脂肪组织中过表达FGF21的小鼠模型。即便在长期高脂饮食下，这些小鼠仍表现出抵抗体重增加的能力，胰岛素敏感性得到显著提高，肝脏脂肪堆积减少，且寿命明显延长。此研究为开发针对代谢综合征和老龄化相关疾病的疗法提供了新思路。
为避免FGF21对早期发育的不良影响，研究人员设计了一种创新的小鼠模型，利用可诱导的FGF21过表达系统，仅在成年期启动FGF21的表达。这种设计策略让研究人员能够在模拟人类常见的代谢压力条件下，精准观察FGF21对代谢和寿命的影响。成年期的小鼠被持续喂食含多西环素的高脂饮食，以诱导FGF21的表达，并详细评估了其多方面效应。
结果显示，特异性在脂肪细胞中过表达FGF21显著延长了小鼠在高脂饮食条件下的寿命。据统计，实验组小鼠的中位生存期增长了26%，达到2.2年以上，部分个体甚至活到了3.3年，这与普通饮食小鼠的寿命相近。值得一提的是，这种寿命的增加并未导致生长抑制或骨质密度降低等副作用。
在代谢方面，FGF21的过表达显示出多重益处。实验组小鼠体重增加较慢，脂肪比例下降而瘦体重比例上升。尽管年轻阶段的小鼠有着更高的能量消耗和运动活跃度，但随着年龄的增长，这些变化逐渐减弱，表明FGF21的持久益处更多依赖于外周代谢的改善，而非对能量消耗的持续影响。
此外，FGF21显著提高了老年小鼠的胰岛素敏感性，使其脂肪细胞结构更健康，同时减少了炎性巨噬细胞的浸润。小鼠的肝脏健康也获得改善，尽管长期处于高脂饮食环境下，其几乎避免了脂肪肝的发生，血清转氨酶水平更低，肝纤维化标记物表达减少。研究推测，这些变化可能与FGF21对肝脏脂质代谢基因的调控及减少脂毒性有关。
在分子水平，通过质谱分析，研究发现FGF21对神经酰胺代谢产生显著影响。小鼠内脏脂肪中的多种神经酰胺水平降低，而神经酰胺与胰岛素抵抗和心血管疾病密切相关，其减少可能是FGF21延长寿命的关键机制之一。
这项研究不仅揭示了FGF21在延寿方面的代谢和免疫机制，还为抗击肥胖相关老龄化提供了理论基础。未来，研究人员将继续探索通过生活方式调整如何提升内源性FGF21水平，寻求预防代谢衰老的有效策略。
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