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在癌症研究领域，KRAS基因的突变一直以来是一个主要焦点，特别是由于KRAS基因的错义突变常常导致其持续激活，进而引发下游信号级联失调，推动肿瘤的形成。根据统计，KRAS基因突变存在于约四分之一的人类癌症中，并且在多种常见癌症类型中频繁出现，例如肺癌（35%）、结直肠癌（49%）以及胰腺腺癌（92%）。在这些突变中，KRASG12D、KRASG12V、KRASG12C是其中最普遍的形式，分别占比例为29%、23%和15%。
长期以来，KRAS被认为是一个难以成药的靶点。然而，近几年已有两款小分子抑制剂获得批准上市——索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），它们专门靶向抑制KRASG12C。然而，大多数其他KRAS基因突变依然没有相应的药物可用，这使得开发能够针对KRASG12C以外突变的特异性抑制剂变得迫在眉睫。
2025年6月19日，EnFuego公司协同北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队在《Cancer Cell》发表了一个突破性的研究成果，题为“首创的EGFR导向KRAS G12V选择性抑制剂”。该研究成功开发了一种首创的EGFR导向siRNA药物，主要用于选择性抑制肿瘤中常见的KRAS基因突变类型——KRASG12V。
尽管KRASG12V是癌症中第二常见的KRAS突变类型，目前市场上仍未有直接靶向KRASG12V的抑制剂获批。自2018年以来，美国FDA已经批准了七款基于RNA干扰（RNAi）的siRNA药物用于治疗罕见疾病和高胆固醇症，但在癌症治疗领域，RNAi药物的批准仍然是空白，其中障碍包括特异性靶向癌组织的难度、寡核苷酸易受核酸酶降解，以及在血液中被快速清除等问题。
最新研究表明，将靶向配体与经过化学修饰的siRNA结合的方法，在克服这些难题上展示了巨大的潜力。研究团队选择了表皮生长因子受体（EGFR）因为其在多种癌症中高表达的特性，将EGFR结合肽（GE11C）与特异性靶向KRASG12V的siRNA偶联，构建出具有高度特异性的RNAi分子——EFTX-G12V。该分子能够精确瞄准癌细胞，抑制KRASG12V的表达，在治疗活性上超过了非特异性的KRAS siRNA，并且显示出更强的抗肿瘤作用。
针对不同的癌症模型，研究团队使用这一靶向RNAi递送平台成功实现了对KRASG12V的有效沉默，并取得了显著的疗效。团队透露，这一技术具有高度的模块化潜力，通过简单替换siRNA序列，就可以理论上靶向几乎任何致癌基因。此外，这种双重策略有助于克服药物耐受性，增强长期治疗效果。
这项研究之所以突出，是因为它首次证实了一种能有效选择性靶向KRASG12V突变的siRNA抑制剂。通过EGFR导向递送，EFTX-G12V能够优先在肿瘤中发挥作用，并且通过独特的信号转导机制，在体内表现优异于泛KRAS siRNA。所有这些进展表明，基于RNAi的siRNA药物在靶向致癌基因突变方面的巨大潜力，为KRAS靶向治疗开辟了新思路，具有重要的临床意义，特别是在药物毒性和疗效方面。
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