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最近在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表的一项国际多中心研究，为在非小细胞肺癌（NSCLC）领域一直困扰患者和医生的问题提供了新的解决思路。对于缺乏靶向治疗基因突变的NSCLC患者以及初次靶向治疗无效后的患者，目前常规治疗主要依赖于铂类化疗，不论是单用还是联合其它药物。然而，这种治疗方式往往无法有效延长患者的生命，中位无进展生存期仅为3至4.5个月，而中位总生存期约为10个月。鉴于83%的NSCLC患者检测到HER3（人表皮生长因子受体3）的表达，并且这种表达与治疗耐药性和癌症扩散相关，针对这一靶点的疗法引起了研究人员的关注。
在此背景下，针对HER3的创新性抗体偶联药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd；MK-1022）的研究带来了鼓舞性的结果。这种药物在不存在EGFR突变的NSCLC患者中展现出广泛的抗肿瘤活性，得到了27.7%的缓解率以及15.2个月的中位总生存期。在可评估的患者中，86%的靶病变总和有所缩小。该药物由用于靶向HER3受体的单克隆抗体（patritumab）、一种可裂解的连接子，以及拓扑异构酶I抑制剂作为药物载荷（MAAA-1181a，exatecan衍生物）构成。当药物结合肿瘤细胞表面的HER3受体后，会被内吞进入细胞内部，从而释放出具有细胞毒性的药物，直接攻击肿瘤细胞并破坏其DNA。此外，这种药物的载荷具有良好的膜渗透性，可以扩散到周围的肿瘤细胞，产生"旁观者效应"。
这一I期试验共纳入了47名经治的晚期NSCLC患者，这些患者并未携带常见的EGFR激活突变。在这群患者中，大部分（95.7%）此前已经接受过免疫治疗，而19.1%曾接受过靶向治疗。此外，68.1%的患者已接受过三次或以上的全身治疗，其中全身治疗的中位次数为三次。患者接受三周一次的patritumab deruxtecan静脉注射，治疗的中位持续时间为4.2个月，中位观察时间为19.7个月。即便对于经过多次治疗的患者，该药物依然表现出持续的疗效。确认的客观缓解率为27.7%，中位缓解持续时间达到8.1个月。此外，46.8%的患者病情表现出稳定，整体疾病控制率达到了74.5%。中位无进展生存期为5.5个月，而中位总生存期为15.2个月。值得注意的是，在44名可评估的患者中，38名（占比86%）的靶病变直径总和有所减小。
在已知存在驱动基因变异的21名患者与未发现此类变异的26名患者之间，该药物的疗效基本一致。更具体地，有4例患者在治疗前就已确认存在针对ALK/ROS的靶向治疗耐药突变，其中2例患者实现了部分缓解，另外1例病情维持稳定。Patritumab deruxtecan的安全性得到了较好的验证，尽管51.1%的患者出现了3级或以上的与药物相关的不良事件，12.8%为严重不良事件，但并未出现死亡病例。值得指出的是，10.6%的患者发生了与治疗相关的间质性肺病，且均为1至2级。这一结果结合既往的数据表明patritumab deruxtecan在面对已接受多次治疗的EGFR突变以及其他亚型NSCLC患者时，同样表现出良好的效果和安全性，值得在更大规模的临床试验中进一步验证。
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