点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近年来，过继性 T 细胞疗法（ACT），尤其是 TCR 疗法和 CAR-T 细胞疗法，在癌症治疗中展现出了广阔前景。其中，CAR-T 细胞疗法在血液恶性肿瘤的治疗上已取得丰硕成果。然而，由于实体瘤微环境中存在免疫抑制、肿瘤抗原多样性以及CAR-T细胞向肿瘤迁移受限等问题，其在实体瘤中的表现仍有提升空间。
2025年7月2日，墨尔本大学的研究团队在学术期刊《Nature》上发表研究，题为“重构CAR T细胞内源性基因实现肿瘤部位限于有效载荷递送”。该研究提出了一种通过内源性基因启动子准确控制细胞因子表达的方法，显著提高CAR-T细胞的抗肿瘤功效，同时减轻细胞因子全身性毒性。例如，通过使用NR4A2和RGS16启动子分别在肿瘤局部启动IL-12和IL-2的表达，从而增强了CAR-T细胞的抗瘤效果，并延长了肿瘤小鼠的存活时间。
为了有效提升CAR-T细胞在实体瘤治疗中的作用，一个有潜力的方法是对T细胞进行改造，使其能够表达免疫调节因子，例如促炎性细胞因子，这些经过改造的细胞即所谓的“装甲 T 细胞”。多个创新性研究显示，以IL-2、IL-12、IL-15等为代表的细胞因子武装的T细胞在抗肿瘤反应中展现出巨大潜力。然而，这些促炎性细胞因子的外周过表达可能带来毒副作用，因此需要特别注意。
为减少毒性风险，研究人员开发了数种策略，将装甲转基因仅限于肿瘤部位表达。这些策略多依赖合成启动子和回路，连接转基因的表达与肿瘤相关事件，如TCR/CAR激活。尽管这些方法可以实现一定程度的调控，但仍存在基因表达难以精确限制在肿瘤部位的问题。例如，NFAT-IL-12装甲T细胞的临床试验因毒性严重而提前终止，显示出装甲T细胞需要更加严谨的调控机制。
随着CRISPR基因编辑技术的发展，科学家能够通过同源定向修复在特定基因组位点插入转基因，从而利用内源基因调控机制控制其表达。在最新研究中，研究团队利用此技术使CAR-T细胞在肿瘤部位局部化表达促炎因子，减少全身性毒性。通过筛选肿瘤内相对脾脏内CAR-T细胞转录活性增强的基因，NR4A2和RGS16被确定为有前途的肿瘤定向启动子。与传统方法相比，通过NR4A2启动子表达转基因，获得了更为精确的肿瘤特异性表达。
研究进而证明，通过CRISPR基因敲入，将IL-12插入NR4A2启动子位点，或将IL-2插入RGS16位点，均能激发显著的抗瘤反应，并提高实验鼠的长期存活率，而没有检测到明显毒性。这一效果伴随着CAR-T细胞多效性的改善和内源性抗瘤免疫的激活，展现了良好的安全特征，对患者来源的CAR-T细胞同样适用。此外，被治愈的小鼠对再生肿瘤展现出持久免疫力，注解这一方法不仅清除现有肿瘤，也形成了对肿瘤复发的免疫记忆。
综上，利用内源基因调控机制进行肿瘤部位特异性促炎因子表达，这一系统在延展装甲T细胞可安全表达的促炎因子范围同时，有望在克服实体瘤治疗中的关键挑战中，扩大过继细胞疗法的治疗应用范围。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
