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截至2023年之前，核药一直是诺华和拜耳等跨国制药公司（MNC）关注的领域。然而，最近两年间，越来越多的跨国制药公司通过合作、收购和投资等方式积极进入这一领域，大大提升了核药的热度。在日益激烈的竞争中，创新成为脱颖而出的关键，其中在靶点选择上不再局限于PSMA和SSTR等传统靶点，新兴的FAP、HER2、CD46、B7-H3等也逐渐受到关注。
最近，核药初创公司Actithera宣布获得了7550万美元（约合5.4亿元人民币）的A轮融资，为核药行业注入新的活力。Actithera在创新方面主要有两大突破。首先，在靶点选择上，公司锁定了成纤维细胞激活蛋白（FAP）。然而，目前针对FAP的核药开发存在肿瘤停留时间不足的问题，从而影响疗效。因此，Actithera的第二大创新在于引入共价结合的方式，试图解决这一问题。令业界惊讶的是，Actithera目前仅由首席执行官Andreas Goutopoulos一人全职运营，这为公司的创新故事增添了一层传奇色彩。
01 共价核药的创新突破
在创立Actithera之前，Andreas Goutopoulos曾在德国默克旗下的EMD Serono担任药物化学家长达17年。2018年，他加入默克的企业风投部门M Ventures，担任驻场企业家，这一经历激发了他在全新领域创办biotech的创业想法。Endocyte于2018年启动的Pluvicto临床试验，特别是在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌方面的初步成果，吸引了Goutopoulos的关注。随着对核药研究的深入和Pluvicto在前列腺癌适应症上不断取得的突破，Goutopoulos于2021年在M Ventures和Arkin Bio Ventures II的支持下成立了Actithera。他的研究表明，Pluvicto在体内的分布特性，即短暂的血液循环半衰期和长时间肿瘤停留，完美契合177Lu的6.65天半衰期。然而，将这一特性移植到其他靶点并非易事，这成为Actithera成立时希望解决的关键问题之一。Goutopoulos推测，利用共价化学可以克服这一限制。通过不可逆地与肿瘤特异性靶标结合的放射性配体共价结合技术，有望提升核素在肿瘤组织的摄取和停留时间，同时保证其结合的特异性。目前，Actithera的首个靶向FAP的共价核药已进入临床前阶段，并计划在获得融资后尽快开展临床研究。在核素选择方面，尽管目前Actithera首选Lu-177作为核素，但Goutopoulos也表示，随着供应状况的改善，将来会开发Ac-225版本的FAP共价核药。
02 靶向FAP核药的潜力
Actithera力图通过“共价”策略延长FAP靶向核药在肿瘤中的有效滞留时间，这也进一步印证了FAP靶点的巨大潜力。FAP在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）中高表达，这些细胞是肿瘤基质的重要组成部分，存在于超过90%的上皮性肿瘤中，如胰腺癌、结肠癌和乳腺癌等。因此，FAP成为理想的靶标，通过杀伤CAF来抑制肿瘤生长。此外，有证据显示，FAP在某些肿瘤细胞上表达，可能提供“双重打击”效果。因此，FAP已成为核药领域的热门靶点。诺华公司已经在这一领域进行了大量布局。目前，诺华的AAA614（177Lu-FAP-2286）已进入2期临床研究，用于治疗实体瘤，并且用于诊断的68Ga-FAP-2286也在同步开发中。核药新星礼来公司也通过收购进行布局，2023年10月以14亿美元收购了核药企业POINT Biopharma。尽管这笔交易的焦点是临床3期产品PNT2002和PNT2003，POINT的研发管线中仍有靶向FAP的核药，如177Lu-PNT6555（临床1期）和225AC-PNT6555（临床前）。此外，Sofie、Lantheus、Ratio Therapeutics等企业也在相应布局靶向FAP的核药产品。在中国，东诚药业的子公司蓝纳成生物开发的针对FAP的诊断药物氟[18F]纤抑素注射液已获国内临床许可，其治疗药物177Lu-LNC1004也在全球多个地区获批进入临床阶段，并获得FDA的快速通道资格；法伯新天、恒瑞医药等公司也在推进各自的FAP靶向药物研发。
综上，FAP作为广泛存在于实体瘤中的明星靶点，其价值已被诺华、礼来等药企的积极布局所验证，正迎来爆发性增长的前夜。Actithera选择此时加入竞争，寻求通过创新技术路线取得突破，其选择的时机和策略无疑值得关注。随着资本的持续投入、技术的进步和产业布局的推进，核药领域已经驶入发展快速车道。可以预见，未来几年将是核药创新成果频出、临床应用大幅拓展的关键时期。在核药革命的浪潮中，行业正迎来新的机遇和挑战。
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