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自闭症谱系障碍（ASD）一直以来由于缺乏明确的致病分子机制和神经回路知识而缺少有效的治疗方法。近期研究揭示，ASD患者的多巴胺系统存在功能障碍现象，如多巴胺合成活性降低和中脑边缘奖赏通路的异常连接。在动物实验中，小鼠的腹侧被盖区（VTA）中多巴胺能神经元的异常突触输入与社交障碍相关。此外，通过基因操控实验发现，VTA中的多巴胺能神经元放电活动与社交能力变化有直接关联，这包括社交互动能力和对新奇事物的偏好。然而，VTA多巴胺能神经元的病理变化是否直接引起自闭症样行为还需进一步探讨。
ASD的风险基因Scn2a被发现编码了电压门控钠离子通道1.2（Nav1.2）的α亚基，该基因对神经元的动作电位产生与传导极为重要。当前假设可能的ASD神经机制为Scn2a缺失，导致VTA多巴胺能神经元的放电能力下降。这一设想在复旦大学脑科学转化研究院的最新研究中得到实验验证。由舒友生教授带领的团队发现，Scn2a缺失不仅减少了多巴胺释放，还引发多种自闭症样行为，而采用左旋多巴治疗后，小鼠的社交障碍和焦虑症得到了显著改善。
具体实验中，研究团队通过特异性敲除小鼠VTA的多巴胺能神经元中的Scn2a观察到钠离子电流的显著减少，这表明Nav1.2在这里几乎是唯一的钠离子通道来源。进一步测量确认，VTA神经元的动作电位生成和传导受到抑制，伏隔核多巴胺路径活动因此受限。当小鼠参与陌生小鼠的社交互动时，那些缺失Scn2a的小鼠的多巴胺释放峰值显著低于对照组，而且这种差异在连续的社交互动中没有适应性改变。分析结果认为Scn2a缺失限制了多巴胺释放的有效传导，导致社交行为时的奖励信号传递不足。
研究人员通过一系列行为学实验探索这些神经元变化对行为的具体影响。在开放场实验中，Scn2a缺失小鼠呈现出典型的重复性圆周运动和过度活跃，展示出自闭症小鼠的刻板行为。此外，高架十字迷宫实验显示它们在开放臂的停留时间明显延长，表现出焦虑水平低下和情绪反应迟缓。三种社交行为实验表明，Scn2a缺失的小鼠存在社交退缩、对新社交降低偏好以及社交记忆辨别能力的削弱，这与ASD的行为特征一致。
由于Scn2a缺失引起的多巴胺功能减退，研究团队尝试用左旋多巴（20 mg/kg）和苄丝肼（5 mg/kg）结合治疗，后者用于抑制左旋多巴在外周的转化，从而增强中枢神经系统的有效浓度。结果显示，治疗后小鼠的多巴胺能神经元放电及多巴胺水平显著恢复，能有效改善焦虑水平、社交偏好和社交识别能力，显现探索性治疗效果，尽管运动相关的行为问题仍需更深入研究。
此研究成果显示，VTA多巴胺能神经元中的Scn2a缺失通过多巴胺系统功能的减退引起ASD样行为，而左旋多巴治疗为改善非运动症状提供了新的可能方向，或为ASD的治疗策略带来重要启示。
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