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乙型肝炎作为一项重大健康挑战，仍需全球关注。根据世界卫生组织2022年的数据，全球约有2.54亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），并且每年新增感染病例高达120万。由于感染者体内的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以根除，目前尚无彻底根治HBV感染的方法。现有治疗通常使用抗病毒药物以最大限度抑制病毒复制，或通过增强宿主免疫反应来提高病毒清除率。然而，约15%-40%的患者即便接受标准的核苷（酸）类似物疗法，仍无法完全压制血清HBV DNA水平，导致低水平病毒血症（LLV）持续存在，增加了肝硬化、肝功能衰竭及肝癌的风险。
近期，《柳叶刀》旗下的期刊eClinicalMedicine刊登了一项由中国多中心团队开展的II期试验研究。结果表明，在长期使用核苷类似物（NUC）治疗的LLV慢性乙肝患者中，创新型HBV衣壳组装调节剂GST-HG141显著抑制了剩余的HBV DNA和前基因组RNA（pgRNA）水平。在不同剂量组中，81.5%至84%的患者在24周的治疗后，血清HBV DNA水平降至低于检测下限（<20 IU/mL），同时，超过55%接受治疗的患者达到了pgRNA水平低于检测下限。这表明，GST-HG141对cccDNA库具有潜在作用，并且其安全性和耐受性良好。该研究由吉林大学白求恩第一医院的牛俊奇教授、高沿航教授和广生中霖公司的张玉华博士共同负责。
GST-HG141作为一种新型口服HBV核心蛋白组装调节剂，靶向HBV生命周期诸多关键阶段，其作用机制包括加速并稳定HBV衣壳的组装，同时形成不含遗传物质的空病毒颗粒，从而抑制病毒复制。此外，GST-HG141还有助于阻止HBV衣壳的脱壳及其进入肝细胞核，从而可能减少cccDNA库的积累。
该试验为随机双盲安慰剂对照研究，于2023至2024年间在中国的10个中心开展，参与者包含90名已接受超过一年NUC治疗但仍处于LLV状态的慢性乙肝患者。入组患者的基线HBV DNA水平平均在300至450 IU/mL之间。参与者按1:1:1比例分组，分别接受GST-HG141低剂量（50 mg，每日两次）、高剂量（100 mg，每日两次）或安慰剂治疗24周。最终80名参与者完成并纳入方案分析。
研究显示，在24周时，GST-HG141低剂量组和高剂量组分别有84.0%和81.5%的患者实现血清HBV DNA低于检测下限，大幅领先于安慰剂组的32.1%。这些结果表明GST-HG141能够在NUC治疗基础上提供显著的疗效提升，快速和持续实现病毒抑制。
研究结果也表明，GST-HG141治疗组在pgRNA水平下降方面表现突出，提示其对cccDNA具有潜在影响。进一步安全性分析显示，各组不良事件发生率相近，主要为轻度的肝酶升高。
综上所述，GST-HG141展现出强劲的病毒抑制能力和良好的安全性，为LLV患者提供了新的治疗希望，并获得了中国监管机构的“突破性疗法”认定，未来期待在乙肝防控中发挥更大作用。
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