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KRAS被认为是一个颇具争议的治疗靶点，尽管如此，其带来的重要交易一直备受瞩目。在KRAS G12C领域，一系列大额交易相继出现，其中最引人注目的是BMS以58亿美元收购了Mirati Therapeutics。不过，全球首个KRAS G12C抑制剂Lumakras的市场表现未达预期，2023年的销售额仅为2.8亿美元。另一方面，Revolution Medicines凭其泛KRAS抑制剂在胰腺癌领域的突破，使其市值一度超百亿美元，吸引了诸多跨国公司的关注。
近期的行业动向转向了KRAS G12D。8月12日，拜耳与Kumquat Biosciences达成了一项总金额高达13亿美元的合作。根据协议，拜耳获得了Kumquat公司的KRAS G12D抑制剂的全球独家开发与商业化权益，而该药物线于2025年7月刚通过FDA的IND批准。
国产KRAS G12D抑制剂也在2023年获得两项重要授权。祐森健恒的前期项目UA022被以2400万美元预付及最高3.95亿美元的总额授权给阿斯利康。同时，劲方医药以6.25亿美元将其自主研发的RAS通路靶向药，包括GFH375在内，授权给Verastem Oncology，并取得了一些积极的临床数据。
KRAS G12D的市场潜力
据统计，全球约30%的癌症病例与RAS基因突变密切相关。KRAS在细胞信号传导中扮演着重要开关的角色，其突变占RAS所有突变的85%。在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等癌症中的高发病率凸显了其重要性。
KRAS的最常见突变位点是G12，占所有突变的83%。其中，G12D（33%）、G12V（23%）和G12C（11%）是主要的突变类型。尽管此前KRAS G12C已成为关注的焦点，但其仅占一小部分非小细胞肺癌和结直肠癌患者的突变。相比之下，KRAS G12D在胰腺癌等中的普遍性使其成为一个更具吸引力的靶点。
目前，全球范围内已有多个KRAS G12C抑制剂上市，竞争激烈。然而，KRAS G12D的抑制剂在研发上仍有许多突破空间。Revolution Medicines和恒瑞医药在这一领域的进展尤为显著，恒瑞的HRS-4642是当前全球研发进度最快的KRAS G12D单靶向抑制剂。
关键研究数据
恒瑞医药公布的HRS-4642初步数据显示，在纳入的18例多种癌症患者中，61.1%的患者病情稳定，并未观察到剂量限制性毒性。与此同时，Revolution Medicines的Zoldonrasib分别在胰腺癌和非小细胞肺癌的I期研究中取得了良好疗效，与已有治疗手段相比，展现了更为出色的治疗数据。
国产分子的前景
继恒瑞之后，劲方医药在KRAS G12D领域的发展也值得期待。其GFH375/VS-7375在ASCO和WCLC大会上的临床数据备受瞩目。在胰腺癌患者中，ORR达52%，DCR更达到100%，为突破性的数据表现提供了支持。
此外，国内的祐森健恒和艾力斯的分子虽然尚未发布临床数据，但已表现出显著的研发进展，特别是艾力斯的脂质体注射剂AST2169。
结论
KRAS G12C抑制剂已在全球市场实现商业化，伴随诸多重磅交易的成立。而作为胰腺癌高发突变的KRAS G12D，在已有早期数据支持的背景下，必将引发大额的BD及并购活动，未来发展潜力值得期待。
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