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近日，中山大学的鲁桂、刘强和周晖皓团队在著名的医学化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一项关于新型喹唑啉类化合物的研究。这项研究旨在优化Aurora激酶抑制剂，以有效治疗三阴性乳腺癌。
该研究团队在临床候选药物ENMD-2076的基础上，采用骨架跃迁策略，替换核心结构为喹唑啉，并通过系统优化，开发出了一系列高活性和高选择性的Aurora A激酶抑制剂。其中，化合物9h表现出令人瞩目的体外活性，其对Aurora A的IC₅₀值低至2.8纳摩尔，对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的抑制浓度为48纳摩尔。此外，9h在体内试验中，肿瘤生长抑制率达到59%，显著优于ENMD-2076的33%，且未观察到明显的毒性反应。研究者首次解析了化合物9h与Aurora A的共晶结构，揭示了其通过与铰链区Glu211/Ala213形成氢键并诱导甘氨酸环特殊构象的作用机制，为三阴性乳腺癌的靶向治疗提供了新的候选分子和结构基础。
这个研究的背景在于Aurora激酶（A、B、C亚型）作为调控细胞有丝分裂的关键酶类，其在多种实体瘤中的过度表达与癌症的发展息息相关。现有的临床药物ENMD-2076具备一定的选择性，但在活性和药物属性上仍然存在优化空间。研究团队通过进一步的修饰和调整，期望提升新型Aurora A抑制剂的性能。
在这项研究中，研究者以ENMD-2076为模型进行骨架优化，将吡啶并嘧啶核心结构升级为喹唑啉，并精准引入含氮杂环等极性侧链以强化与酶的结合。尤其是，化合物9h展现出的优异活性和选择性为科学家们带来了新的希望。
在进一步的细胞和动物实验中，化合物9h显示了优于ENMD-2076的抗癌活性，并兼具低毒性特征。这些结果让研究者对9h作为新的三阴性乳腺癌治疗候选药物充满信心，尽管仍需克服其在肝微粒体代谢中稳定性不足的挑战。
该研究的创新之处和取得的进展为三阴性乳腺癌的精准医疗提供了新的方向，未来将继续致力于改善药代动力学特性以推动其走向临床应用。
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