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近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发布了一项突破性研究，系统探讨了泛KRAS抑制剂BI-2493在胰腺导管腺癌（PDAC）中的治疗成效及其作用机制。PDAC是一种高度恶性的肿瘤，其中大部分患者存在KRAS基因的特定突变。当前市场上仅有的KRAS抑制剂靶向G12C突变，而这一突变在PDAC中非常罕见，临床需求亟待满足。
在这项研究中，研究团队首先采用PRISM大规模筛选技术，发现PDAC细胞系，特别是携带KRAS G12D突变的细胞，对BI-2493表现出高度敏感性。这一现象在细胞源性移植瘤（CDX）和人源性移植瘤（PDX）模型中得到了证实：口服BI-2493能够显著抑制肿瘤生长，并具有良好的血浆暴露水平和安全性。
研究还表明，在免疫功能完整的小鼠模型中，BI-2493显示出强劲的抗肿瘤效力，其通过抑制KRAS信号通路，降低下游信号蛋白pERK和细胞增殖标志物Ki67的水平。
值得一提的是，BI-2493还显著重塑了肿瘤的免疫微环境。治疗后，肿瘤内效应免疫细胞如CD8⁺ T细胞和CD4⁺ T辅助细胞的浸润增加，而免疫抑制细胞减少，此外，肿瘤细胞表达的趋化因子（如CXCL9、CXCL10）水平上调。当BI-2493与抗PD-1或抗CTLA-4抗体联合使用时，抗肿瘤效果进一步增强，显示了良好的协同效应。
然而，长期使用BI-2493后，在自发性PDAC模型（KPPC模型）中，肿瘤出现了耐药性。研究指出，这可能与YAP1信号通路的激活有关，这提示YAP可能成为绕过KRAS抑制的重要代偿途径。
综上所述，作为一种潜力巨大的泛KRAS抑制剂，BI-2493在临床前研究中展现了优异的疗效，不仅通过阻断KRAS信号通路直接打击肿瘤细胞，还通过改造免疫微环境提高免疫治疗效果。目前，BI-2493已经进入I期临床试验（NCT06056024），为KRAS突变型PDAC患者带来新的治疗希望。
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