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系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有复杂性的自身免疫性疾病，涉及到多个器官的损害，病情轻重不一。单基因型狼疮属于自身免疫疾病的一个特殊类型，该疾病是由于某个基因的突变引发的，呈现出狼疮样病变的特征。目前，已有30余种基因被证明与狼疮的发病有关。进一步识别和研究更多的致病基因，可以提升疾病的诊断精确性，更好地理解其病理过程，并推进针对性的治疗手段开发。
2025年9月10日，浙江大学良渚实验室联合东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心，由刘志红院士、俞晓敏研究员和周青教授领导的团队在国际著名学术期刊《Nature》上发表了重要研究成果。这篇文章题为《PLD4功能丧失突变导致系统性红斑狼疮》。该研究第一次揭示了人类PLD4基因的功能缺失突变与系统性红斑狼疮（SLE）发病之间的因果关系，并阐述了其中的致病机制，为这种疾病的精准诊疗提供了理论支持。
研究指出，细胞内核酸感知路径在抵御外来病原体、组织损伤修复方面举足轻重。其中，内体中的TLR7和TLR9是识别RNA和DNA的重要受体，在SLE的发展过程中具有关键作用。它们通过检测内源性和外源性核酸，启动一系列炎症信号通道，如IFN、NF-κB、MAPK等。在浆细胞样树突状细胞（pDC）中，TLR7和TLR9的过度激活会导致大量干扰素（IFN）的产生，继而导致自身抗原的识别和炎症反应的加剧。在B细胞中，它们的激活则可能诱发大量针对核酸的自身抗体生成，进而引发系统性红斑狼疮。
PLD4在树突状细胞、单核细胞及B细胞中高度表达，是一种位于内体-溶酶体的5'核酸外切酶，能够降解单链RNA（ssRNA）和单链DNA（ssDNA），进而限制TLR7和TLR9的过度激活。Pld4基因的缺失小鼠表现出明显的自身免疫特征，包括体重下降、脾脏肿大、自身抗体增加和免疫复合物的沉积。因此，PLD4基因缺陷与人类疾病之间的联系非常值得探讨。
在新研究中，研究团队在5名出现肾损伤的SLE患者中发现了PLD4双等位基因突变。进一步研究揭示，这些突变削弱了PLD4在体外和活体中的单链核酸外切酶活性，导致TLR7和TLR9的过度激活，同时，患者树突状细胞的炎症信号通道尤其是I型干扰素（IFN-I）路径过度活跃。Pld4缺损小鼠表现出自身免疫和浆细胞以及浆细胞样树突状细胞内在增殖的显著特征。
研究还发现，Pld4缺陷小鼠对JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib，一个已用于治疗类风湿性关节炎和斑秃的药物）有反应，这表明对I型干扰素的制约有可能成为治疗PLD4缺陷导致的系统性红斑狼疮患者的有效途径。
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