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近年来，单基因诊断的神经发育障碍引起了广泛关注，特别是涉及单倍体不足（haploinsufficiency）机制的。通常，一个基因的两个拷贝中仅有一个具备功能性即可满足正常生理需求。当这种功能受损时，会导致一系列神经发育障碍，例如自闭症、智力残疾等，有时也会伴随难治性癫痫。其中，SCN2A 基因的单倍体不足是主要原因之一。
2025年9月17日，加州大学旧金山分校的研究团队在国际权威学术期刊《Nature》上展示了一项重要突破。论文题为《SCN2A相关神经发育障碍的CRISPR活化》。该研究团队利用CRISPR活化（CRISPRa）技术，提出了一种针对SCN2A单倍体不足的新治疗方案，并在模拟人类10岁阶段的小鼠模型中得到了验证。通过这一方法，研究人员成功恢复了这些小鼠大脑中SCN2A基因的功能水平，从而逆转了神经发育障碍。这证明即使大脑已基本发育完成阶段，SCN2A的单倍体不足仍然有可能得到有效的治疗。
CRISPR-Cas9基因编辑技术以其精准著称，通常借助引导RNA（gRNA）将Cas9酶带至目标DNA序列，并在特定位置执行DNA双链切割。然而，来自斯坦福大学的亓磊团队改良了这一技术，开发出一种不具切割活性的dCas9版本。dCas9保留了与DNA结合的能力，但不会切割DNA。通过将dCas9与转录激活蛋白结合，可实现基因的转录激活，提高其表达水平，这一过程即为CRISPRa。
在这篇研究中，研究人员选择SCN2A单倍体不足作为实验模型，通过CRISPRa技术明确展示了提升功能性基因表达水平对于矫正神经发育障碍表型的有效性。研究显示，在模拟人类青春期的小鼠中恢复Scn2a基因表达，能够补救与单倍体不足相关的电生理异常。
研究进一步采用腺相关病毒（AAV）载体递送CRISPRa，验证其在修复青春期小鼠大脑新皮质锥体细胞的内在和突触缺陷的效果。这些缺陷是引发SCN2A单倍体不足所致神经发育障碍及癫痫的重要原因。同时，CRISPRa还展现出抵御化学诱导癫痫发作的潜力。
此外，研究表明，AAV-CRISPRa疗法能够修复SCN2A单倍体不足所致的人类干细胞来源神经元的异常兴奋性。总体而言，这揭示了CRISPRa为基础的治疗策略在干预SCN2A单倍体不足中的潜力，并强调新的干预机会可以在青春期阶段实现神经表型的改善。
研究团队表示令人欣喜的是，即便在SCN2A水平不足的情况下，大脑解剖结构依然保持完好，虽然神经元突触尚未成熟，但随着SCN2A表达的提高，这些突触可以恢复正常功能，从而预防癫痫的发生。
据报道，Regel Therapeutics 已与加州大学旧金山分校达成协议，获得了该技术的使用许可，将推进SCN2A单倍体不足疗法的开发。
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