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近年来,全球范围内狂犬病依然威胁着公共健康,其发病机制、传播途径及治疗手段引起了广泛关注。狂犬病由狂犬病病毒(Rabies virus, RABV)引起,是一种致命的急性脑脊髓炎,致死率极高,一旦发病几乎无法治愈。根据世界卫生组织(WHO)统计数据,每年全球因狂犬病死亡的案例多数发生在非洲和亚洲,其中亚洲是重灾区,约有35000人因该病丧生。我国也是狂犬病高发国,仅次于印度,每年死亡人数位居世界第二。
狂犬病毒属共有17种成员,主要分布在三个系统群中。RABV通过破坏皮肤屏障而传播,常见传播途径包括接触受感染动物的唾液和移植受感染的器官。虽然RABV具有跨种传播的能力,但几乎所有人类狂犬病病例都是由狗传播的。
RABV的糖蛋白(G蛋白)共有524个氨基酸,并分为信号肽区、膜外区、跨膜区和膜内区。成熟的G蛋白是中和抗体的重要靶点,具有六个中和抗原位点(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、G1、G5),蛋白质结构域决定了病毒侵入宿主细胞的可能性。
近年来,单克隆抗体(mAb)的开发成为了狂犬病暴露后预防的重要领域。G蛋白是mAb的唯一靶点,其膜外结构域在病毒进入细胞的过程中发生构象变化,从而实现病毒基因物质的释放。多项研究表明,针对不同抗原位点的mAb具有特定的中和机制。
目前,全球范围内多个RABV mAb产品已进入临床试验阶段,部分产品已获批准上市。如Rabishield在印度上市,并能较好中和多种病毒;Twinrab作为鼠源mAb鸡尾酒组合也取得了积极的临床试验结果;中国的NM57和NM57S/NC08等研发产品正在稳步推进。与此同时,挑战依然存在,特别是开发广谱中和效性的mAb产品,以及在狂犬病高发地区的推广应用。
为了克服RIG在临床应用中的局限性,全人源mAb已成为未来狂犬病治疗的研发重点。这类抗体生产成本较低,更安全,且易于大规模制造,将可能替代传统的RIG。同时,开发针对多个抗原位点的mAb鸡尾酒疗法也是未来的发展方向,相信随着技术的进步,mAb将有效替代RIG,为狂犬病的防治做出更大贡献。
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