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HR+HER2⁻乳腺癌在所有乳腺癌类型中占据60%至70%的比例，目前CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合方案已被确立为晚期患者治疗的首选。然而，治疗的耐药性问题依然严峻，约有50%的患者在两年内出现耐药，迫使患者转向化疗。然而，卡培他滨、紫杉类药物等传统化疗选择的客观缓解率不足30%，并且常引发骨髓抑制和消化道反应等严重毒性，显著降低患者的生活质量。
HER3是EGFR家族的一员，其在HR+HER2⁻乳腺癌中的高表达及其与内分泌治疗和PI3K抑制剂耐药的紧密关联，令其成为具潜力的ADC靶点。前期研究表明，HER3-DXd在不同亚型中具有广泛活性，但其针对CDK4/6抑制剂耐药患者的具体疗效和作用机制仍不明确。最近，第一三共公司公布了HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）的ICARUS-BREAST01 II期临床试验结果，结果显示该药物在此类患者中展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性，并初步探讨了预测疗效的生物标志物。
该研究为单臂II期临床试验，共入组99例符合条件的HR+HER2⁻晚期乳腺癌患者，这些患者均在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的背景下出现进展，并已接受至少一线晚期化疗。患者接受每三周一次的HER3-DXd 5.6mg/kg剂量的静脉注射，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
研究数据显示，由局部研究者评估的确认ORR为53.5%，其中包括2例完全缓解（CR）和51例部分缓解（PR），临床获益率（包括CR、PR及稳定疾病持续6个月以上者）达62.6%。在中位随访15.3个月时，患者的无进展生存期（PFS）为9.2个月，且缓解持续时间（DoR）为9.3个月，而总生存期（OS）数据尚不成熟。
亚组分析显示，HER2-low患者的ORR及中位PFS略高于HER2-0患者，证实HER3-DXd在HER2阴性谱系的广泛疗效。此外，独立中心确认的ORR为55.6%，与研究者的评估一致，进一步验证了疗效的稳定性和可靠性。
HER3-DXd的安全性特征与其他DXd类ADC类似，但毒性较温和。98.0%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs），其中只有50.1%为3级或以上。特别需要注意的是，间质性肺病（ILD）或疑似ILD的发生率仅为10.1%，且无严重ILD病例，暗示其在肺部的安全性优于其他同类药物，显示出良好的耐受性。
此外，通过基线全外显子测序发现，ESR1突变在无应答患者中的比例显著高于应答者，提示这一突变可能是耐药的机制之一。而FGFR1扩增则在应答者中更为常见。成像质谱流式分析的结果表明，HER3-DXd在肿瘤细胞中表现活跃，ADC的有效渗透与内化是疗效的基础。
总体来看，在CDK4/6抑制剂耐药后，传统化疗药物如卡培他滨、艾瑞布林等的疗效有限，而HER3-DXd显著提高了治疗效果并降低了毒性风险，实现了“疗效升级与毒性减负”。更重要的是，该研究初步构建了一个以HER3空间分布、ESR1突变和ADC肿瘤内分布为基础的疗效预测体系，为未来的精准用药奠定了基础。未来的III期试验将进一步探索HER3-DXd与其他疗法的结合使用，以巩固其治疗前景。
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