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阿尔茨海默病（AD）是全球范围内非常常见的神经退行性疾病，其复杂的致病机制一直以来都是科学研究的重要课题。近日，麻省理工学院的Li-Huei Tsai教授团队在国际知名期刊《Nature》上发表了一项关于此病的新研究。该研究将 ABCA7 基因置于研究核心，首次系统性分析了该基因变异导致 AD 的细胞与分子变化链条，并发现了一种常见的补剂具有逆转关键病理变化的潜力，为AD的预防和治疗提供了新的希望。
01 ABCA7基因：AD高风险因子的关键角色
在研究阿尔茨海默病的遗传风险因素中，ABCA7基因地位显著。该基因是一种“脂质转运蛋白”，主要功能是跨细胞膜转运磷脂，保持细胞膜的对称性，并调节脑内脂质代谢，这些过程对神经元的生存和信号传递至关重要。研究表明，ABCA7的功能缺失变异（LoF）是AD的重要遗传风险因素，致病风险仅次于APOE4。无论是罕见的还是常见的变异，这一基因的缺陷都与AD发病风险增加相关。然而，长期以来，ABCA7变异具体如何影响细胞功能尚不明确，之前的研究只知其与淀粉样蛋白（Aβ）沉积和胶质细胞炎症有关，而缺乏系统的细胞类型特异性影响分析。这一次，研究团队找到了答案。
02 单细胞核测序揭示神经元“重灾区”
研究人员采用单细胞核 RNA 测序技术，对携带 ABCA7 LoF 变异和对照组的前额叶皮层样本进行了详细分析，构建了细胞类型特异性转录组图谱，发现ABCA7在兴奋性神经元中的表达最高，这成为了变异的“首要受害者”。这些神经元显示出多种通路的紊乱，包括脂质代谢失衡、线粒体应激增加及突触信号受损等。
03 iPSC实验确认线粒体与脂质的双重危机
研究团队通过 CRISPR-Cas9 技术开发了多能干细胞模型，并将其分化为诱导神经元，以模拟人类大脑中的病理变化。结果表明，ABCA7 LoF变异严重影响线粒体功能，导致氧化应激增加和基因紊乱。此外，脂质代谢的紊乱进一步显现，尤其是细胞内磷脂酰胆碱的失衡尤为突出。
04 CDP-胆碱：逆转病理的新希望
针对发现的磷脂代谢失衡问题，研究尝试使用CDP-胆碱进行干预，结果显示出显著效果。作为一种常用的膳食补充剂，CDP-胆碱不仅成功修复了磷脂不平衡，还改善了线粒体功能，并降低了Aβ分泌。这为CDP-胆碱在AD防治中的应用提供了实验证据。
05 研究意义与未来展望
此项研究的价值不仅在于完整揭示了ABCA7基因变异导致AD的机制链条，亦在于为临床提供了新的干预靶点。CDP-胆碱作为一种安全易得的补剂，其在细胞和类器官模型中的积极效果，为后续的动物和临床试验奠定了基础。如果未来的研究能够在人类中证实其疗效，或将为高风险人群提供一种经济、容易推广的预防和干预方案。当然，该研究仍需进一步的验证工作，包括在动物模型中的长期效果及对不同变异类型的干预效果差异等。
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