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胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最具侵袭性且致命的肿瘤。尽管目前的治疗策略包括手术切除、放射治疗以及使用替莫唑胺（TMZ）的化疗，但治疗耐药性的问题仍然十分普遍，这在某种程度上与自噬有关。
近期，西南大学与重庆医科大学的研究人员在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为《Sanggenol L Enhances Temozolomide Drug Sensitivity by Inhibiting Mitophagy and Inducing Apoptosis Through the Regulation of the TRIM16-OPTN Axis in Glioblastoma》的论文。该研究通过筛选桑树的代谢产物，发现了一种名为桑根酚 L（SL）的生物活性小分子。这一小分子不仅可以抑制胶质母细胞瘤的生长，还能够有效阻断自噬流，当通过脂质体给药系统应用时显著增强了替莫唑胺的药物敏感性。研究揭示，SL 通过促进 OPTN 的泛素介导降解，干扰线粒体自噬。此外，研究首次证实 SL 能够上调 TRIM16 的表达，TRIM16 作为 E3 泛素连接酶在 OPTN 降解过程中发挥关键作用。这些成果表明，SL 能通过 TRIM16 介导的 OPTN 降解路径破坏自噬，并诱导细胞凋亡，提高替莫唑胺的疗效。
背景
胶质瘤是中枢神经系统中最常见且极具破坏性的肿瘤类型，占所有原发性脑肿瘤的28%和脑恶性肿瘤的80%。依据2021年世界卫生组织的中枢神经系统肿瘤分类，其恶性程度分为1至4级。其中，多形性胶质母细胞瘤（GBM）作为弥漫性胶质瘤的高侵袭性亚型，具有广泛浸润和快速发展的特征，占成人中枢神经系统恶性肿瘤的46.6%。尽管目前采用手术、放疗和化疗等综合治疗策略，但彻底治愈仍具巨大挑战，患者的中位总生存期仅为14个月，5年生存率则维持在5.5%的低水平。
研究发现
本次研究重点考察了SL与替莫唑胺（TMZ）联合治疗的潜力。在较长时间的研究中发现，两者的结合有显著的协同效应。此外，流式细胞术与蛋白质免疫印迹实验表明，SL能够显著增强替莫唑胺耐药细胞株的 apoptosis。体内胶质母细胞瘤植入实验结果显示，联合疗法处理的小鼠其肿瘤体积大幅缩小，显著优于单独用药组。活体成像研究进一步证实，SL在肿瘤部位的浓集大幅增加，且联合疗法有效抑制了肿瘤生长。联合用药还显著延长了小鼠的生存期。综合来看，SL与替莫唑胺协同治疗为克服耐药性及提高治疗效果提供了新的路线。
结论
研究明确了SL在破坏自噬保护机制并诱导耐药性胶质瘤细胞凋亡中的新分子机制。通过确认TRIM16-OPTN轴作为关键治疗靶点，SL与替莫唑胺的联合使用为克服治疗耐药性提供了全新视角和策略。
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