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在癌症治疗的进程中，CAR-T细胞疗法的出现无疑具有里程碑意义。这种疗法通过提取出患者自身的T细胞，并为其安装一种能够识别癌细胞的“嵌合抗原受体”（CAR），从而使T细胞具备全新的战斗力。这些经过改造的T细胞被输回患者体内，可以有效地跟踪和消灭癌细胞。
在应对一些此前无法治愈的血液肿瘤时，CAR-T疗法展现出了显著成效。然而，在实体瘤的治疗上，其效果却大打折扣。这主要是因为在复杂的肿瘤微环境中，T细胞容易过早耗竭并失去增殖能力，使得CAR-T疗法难以长期发挥作用。
本周，发表在《自然》杂志上的两项研究分别揭示了通过CRISPR编辑技术提升CAR-T疗法效果的新方法。一项来自奥地利的研究团队开发了名为CELLFIE的平台，它能够并行测试所有人类基因的敲除效果，进而判断哪些基因的缺失能够强化CAR-T细胞的健康与持久性。
研究指出，CAR-T细胞与经过漫长进化的天然T细胞不同。这些细胞直接通过基因改造赋予了新功能，而这种突如其来的变化未必与现有的免疫系统完全兼容。因此，自然免疫机制中的某些基因可能反而对CAR-T细胞产生不利影响。
通过CELLFIE技术，研究者设计并测试了数千种基因敲除的方案，证实了若干方案可以增强CAR-T细胞。其中，RHOG基因成为一个典型例子，它在正常情况下对免疫细胞的迁徙和杀伤功能至关重要。但在CAR-T细胞中，这一基因会削弱其效力。通过CRISPR技术敲除RHOG基因后，CAR-T细胞的治疗潜力得到了显著提升，其抗衰竭能力也明显增强。
更为值得关注的是，研究者还发现了基因组合的协同效应。特别是同时敲除RHOG与FAS基因，可以显著提升CAR-T细胞的效力。这些双基因敲除的T细胞在小鼠模型中展现了更快的增殖速度和更持久的活性，从而有效改善了白血病的症状。
由麻省总医院和博德研究所引领的另一项研究，采用了CRISPR筛选技术，但更加专注于135个候选基因，这些基因可能会影响T细胞的功能、存活和增殖等关键特性。
研究人员通过在体外培养CAR-T细胞和多发性骨髓瘤癌细胞进行初步测试，识别出哪些基因修饰可能影响T细胞的初始活化与短期效应。然后，他们将这些经过初步筛选的CAR-T细胞移植到小鼠模型中，观察其在体内长达21天的变化，揭示出哪些基因赋予了CAR-T细胞持久的抗癌能力。
结果表明，同一基因在体外和体内的作用可能截然不同：一些基因在体外有明显的积极作用，但在体内效果有限。还有的基因虽然在初期能够促进细胞的扩增，却无法增强其长期效力。
在多种基因候选中，CDKN1B基因展现了显著的潜力。其编码的p27蛋白是细胞周期的抑制器，扮演着“刹车器”的角色。研究发现，敲除这一基因后，CAR-T细胞的“刹车”被解除，增殖性显著增强，进而在小鼠体内表现出更强的抗肿瘤能力和生存持久性。
这两项重要研究不仅发现了提升CAR-T细胞功能的新靶点，还提出了一种系统化增强细胞免疫疗法的通用方法，有望在未来实现对CAR-T细胞的精准优化，使其具备更强持久性、更少副作用，以突破血液肿瘤治疗的局限，进而应用于更广泛的肿瘤类型。
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