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肝细胞癌（HCC）是全球第四大常见癌症，也是引发癌症相关死亡的第二大原因。这种疾病通常在晚期才被诊断，使得患者可选择的治疗方案极其有限。近年来，使用靶向 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的单克隆抗体进行免疫检查点阻断（ICB）治疗，成为治疗肝细胞癌的一种新兴方法。然而，由于肝脏的独特环境，HCC 对 ICB 治疗反应较弱，且常常出现耐药性，患者的总体受益率仅为 15%-20%。
为提高治疗效果，联合疗法被认为是克服 PD-1/PD-L1 耐药并提升治疗反应率的一种有效策略。然而，目前缺乏坚实机制依据的抗 PD-1/PD-L1 与其他抗癌药物的联合试验，并未显示出明显的协同效应。因此，亟需新的联合疗法，该疗法需结合抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂，并引入可预测疗效的标志物。
2025 年 10 月 10 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的张必翔、朱鹏和张占国等人在《Nature Communications》上发表了一篇名为“VRK2 针对性抑制通过 MYC 不稳定化增强肝细胞癌的抗 PD-1 免疫疗法”的研究论文。
研究显示，抑制 VRK2 激酶可破坏 MYC 蛋白的稳定性，从而提升抗 PD-1 免疫疗法在肝细胞癌中的效果。MYC 原癌基因，也称为 c-Myc，是一种调控细胞生长、死亡、分化及代谢的转录因子。MYC 的失调是 HCC 常见的驱动因素，尽管其机制尚不明确，但促进 MYC 降解的策略成为一种替代治疗方法。
此次研究发现，靶向抑制 VRK2 激酶能通过降解 MYC 蛋白抑制肿瘤，并显著增强抗 PD-1 免疫疗法的效果。VRK2 被发现是 MYC 的直接作用伙伴，通过对 MYC 特定位置的磷酸化，阻止其被泛素化降解，进而提高 MYC 水平。机制上，VRK2 的磷酸化与 SCF-FBXO24 泛素连接酶复合物争夺结合位置，VRK2 的优势使 MYC 稳定化，而抑制 VRK2 则会促使 MYC 降解。
在肝细胞癌模型中，抑制 VRK2 可降低 MYC 水平，抑制肿瘤发展，并与抗 PD-1 免疫疗法形成协同效果。这指出 VRK2 介导的 MYC 稳定是癌症生成和免疫逃逸间的关键枢纽，提示抑制 VRK2 可能成为治疗 MYC 驱动型肝细胞癌的策略。
这项研究为解决 MYC 的“不可成药”问题提供了一种间接策略：通过抑制 VRK2 来间接降解 MYC。此外，研究提出了新的联合疗法——VRK2 抑制剂与抗 PD-1 免疫疗法的结合。
总之，这项工作不仅揭示了肝细胞癌中 MYC 稳定的机制，也提出了一种有前途的精准联合治疗策略，使用 VRK2 抑制剂和抗 PD-1 免疫疗法结合，以应对 MYC 驱动的肝细胞癌。
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